核内受容体と遺伝子転写への影響

核内受容体は、リガンド活性化型転写因子として機能する細胞内タンパク質です。ステロイド、甲状腺ホルモン、ビタミン由来のリガンドなどの親油性メッセンジャーが結合すると、特定の遺伝子の転写を変化させます。したがって、核内受容体を標的とする薬剤は、細胞が産生するタンパク質を変化させることによって作用します。その効果は新しいタンパク質の合成に依存するため、これらの薬剤は通常、チャネルやシグナル伝達受容体薬の迅速な作用とは対照的に、数時間から数日かけてゆっくりと作用します。

Definition

核内受容体は、細胞内リガンド活性化型転写因子です。核内受容体を介した薬剤作用とは、薬剤がそのような受容体に結合し、DNAおよび転写共調節因子との相互作用を変化させることによって生じる、標的遺伝子転写の変化を指します。

Scope

このトピックでは、核内受容体を介した薬剤の作用機序について説明します。具体的には、細胞内受容体へのリガンド結合、その結果としてのDNA応答配列における共活性化因子または共抑制因子の動員、およびそれに続く遺伝子転写の変化を扱います。核内受容体薬理学を薬剤作用の分子メカニズムとして参照用に扱い、核内受容体指向性薬剤に関する臨床的ガイダンスは提供しません。

Core questions

• 薬剤はどの核内受容体に結合しますか、そしてそれはステロイド、甲状腺、またはアダプトオーファン受容体ですか？
• リガンド結合は共活性化因子（転写を活性化）または共抑制因子（転写を抑制）を動員しますか？
• その結果、どの応答配列と標的遺伝子が調節されますか？
• 新しいタンパク質合成の必要性が、作用の発現と消失を遅くする理由は何ですか？

Key concepts

• リガンド活性化型転写因子
• ホルモン応答配列
• 共活性化因子および共抑制因子の動員
• ステロイドホルモン受容体
• アダプトオーファン受容体
• ゲノム（転写）作用
• 作用発現および消失の遅延

Mechanisms

核内受容体は、リガンド結合ドメインとDNA結合ドメインを持つモジュラー構造を共有しています。親油性リガンドは細胞膜を通過して受容体のリガンド結合ドメインに結合し、そのコンフォメーションを変化させます。活性化された受容体は、標的遺伝子の特定のDNA配列（応答配列）に結合し、共活性化因子または共抑制因子複合体を動員します。これらの複合体はクロマチンをリモデリングし、転写機構を活性化して、それらの遺伝子の転写を増加または減少させます。転写の変化は細胞のタンパク質構成を変化させ、これが薬理学的効果を生み出します。これは転写と翻訳に依存するため、反応は数時間から数日かけて発現し、薬剤が消失した後も、影響を受けたタンパク質が代謝されるまで持続します。これは、ゲノム薬物作用をチャネルおよび表面受容体薬の迅速な効果と区別する特徴です（Mangelsdorf 1995; Moore 2006; Brunton 2018）。

Clinical relevance

核内受容体指向性薬剤には、ステロイド、甲状腺、および関連受容体を介して作用する重要なクラスが含まれており、その遅く転写依存的な作用は、作用発現の遅延と持続的な効果の両方を説明します。メカニズムが転写性であることを知ることは、利益と有害作用が現れるまでに時間がかかる理由を説明するのに役立ちます。このトピックは、核内受容体薬剤の分子基盤を参照および教育のために説明するものであり、投与量や治療に関する推奨事項を提供するものではありません。

Evidence & guidelines

核内受容体スーパーファミリーの構造と分類は、基礎的なレビュー（Mangelsdorf 1995）で述べられており、薬剤標的としてのファミリーの役割は、薬理学的レビュー（Moore 2006）で要約されています。標的クラスの調査では、核内受容体が確立された薬剤標的ファミリーの中に位置づけられており（Overington 2006）、標準的な薬理学の教科書では、これらの薬剤の転写メカニズムが説明されています（Brunton 2018）。

History

核内受容体薬理学の分子時代は、1980年代のステロイドおよび甲状腺ホルモン受容体のクローニングから始まりました。これにより、多くの当初はオーファン受容体であったものを含む、関連するリガンド活性化型転写因子の大きなスーパーファミリーが明らかになり、そのリガンドは後に同定されました（Mangelsdorf 1995）。この枠組みは、ホルモンおよびビタミンの作用をリガンド制御された遺伝子調節として再構築し、核内受容体を薬剤標的の明確なクラスとして定義しました（Moore 2006）。

Debates

選択的受容体モジュレーターは、有益な遺伝子調節効果と有害な遺伝子調節効果を分離できますか？

単一の核内受容体が異なる組織で多くの遺伝子を調節するため、一部の組織ではアゴニストとして、他の組織ではアンタゴニストとして作用するリガンド（選択的モジュレーター）が、望ましい効果と望ましくない効果を分離するために求められています。これがどの程度完全に達成できるかは未解決の問題です。

Seminal works

• mangelsdorf-1995
• moore-2006

Frequently asked questions

核内受容体に作用する薬剤はなぜゆっくりと効くのですか？

その効果は遺伝子転写を変化させ、その後新しいタンパク質を合成することに依存しており、これには数時間から数日かかります。これは、既存の分子を変化させ、数秒から数分で作用するチャネルまたは表面受容体薬とは対照的です。

薬剤が結合すると、核内受容体はどのように遺伝子発現を変化させますか？

結合により受容体の形状が変化し、特定のDNA応答配列に結合し、共活性化因子または共抑制因子タンパク質を動員します。これらのタンパク質が関連する遺伝子の転写を増加または減少させます。