特異体質性反応と過敏性反応

特異体質性反応と過敏性反応は、典型的なB型薬物有害反応であり、稀で、薬剤の通常の薬理作用からは予測が困難であり、宿主特異的な要因に依存します。過敏性反応は、薬剤またはその代謝産物に対する免疫認識によって引き起こされますが、特異体質性反応は個々の、しばしば遺伝的または代謝的に決定される反応であり、そのメカニズムは免疫介在性である場合も非免疫性である場合もあります。

Definition

薬物過敏性反応は、薬剤またはその代謝産物に対する特異的な免疫応答（アレルギー性）によって媒介される薬物有害反応である一方、特異体質性薬物反応は、薬剤の既知の薬理作用では説明できない予測不能な個々の有害反応であり、必ずしも免疫介在性ではなく、しばしば宿主の代謝的または遺伝的特異性を反映します。

Scope

本項目では、特異体質と過敏症を区別し、薬物アレルギーの主要な免疫学的メカニズム（Gell-Coombs分類、反応性代謝産物および遺伝的素因の役割を含む）を概説し、例示的なクラスとして重症皮膚反応スペクトラムに言及します。これは、薬物有害反応の基礎における概念的およびメカニズム的概観であり、診断または管理ガイドではありません。臨床症候群は、方向付けのためにのみ記述されています。

Core questions

• 特異体質性反応は過敏性反応とどのように異なりますか？
• 薬物過敏症の根底にある免疫学的メカニズムは何ですか？
• 反応性代謝産物と遺伝的素因は特異体質性反応においてどのような役割を果たしますか？
• これらの反応は、市販前に予測および検出することがなぜ難しいのですか？

Key concepts

• 薬物過敏症（アレルギー性）反応
• 特異体質性反応（宿主依存性）
• Gell-Coombs免疫反応タイプ（I-IV）
• ハプテンおよびプロハプテンの概念
• 反応性代謝産物
• 遺伝的素因（HLAおよび酵素の多様性）
• 重症皮膚有害反応
• 危険仮説および薬理学的相互作用の概念

Mechanisms

過敏性反応は、免疫系が薬剤由来の構造を認識することを必要とします。ほとんどの薬剤は単独では免疫原性が低すぎるため、通常はハプテンまたはプロハプテンとして作用し、宿主タンパク質（しばしば反応性代謝産物を介して）に共有結合して免疫原性複合体を形成します。結果として生じる反応は、即時型IgE介在性反応から遅延型T細胞介在性反応まで、古典的なGell-Coombs分類の範囲にわたります。特異体質性反応はこれと重複しますが、宿主の特異体質に重点を置いています。薬物代謝酵素の多様性は、反応性代謝産物へのバランスをシフトさせる可能性があり、特定のHLA対立遺伝子は特定の免疫介在性反応に素因を与える可能性があります。これが、一部の重篤な反応が遺伝的に定義されたサブグループに集中する理由です。これらの稀な反応がどのように引き起こされるかを説明するために、ハプテンモデル、危険仮説、および免疫受容体との薬剤の直接的な薬理学的相互作用など、いくつかのメカニズム的アイデアが提案されています（Uetrecht, 2007）。

Clinical relevance

一部の薬物有害反応が用量関連ではなく、免疫介在性または特異体質性であることを認識することは、それらが予測不能である理由、および薬理遺伝学的アプローチやファーマコビジランスアプローチがそれらを研究するために使用される理由を理解するのに役立ちます。ここで参照される症候群は、概念的な方向付けのためにのみ記述されており、本項目は、薬物アレルギーの診断基準、検査に関する助言、または疑われる反応の管理に関する指示を提供するものではありません。これらには専門的な臨床評価が必要です。

Epidemiology

特異体質性反応と過敏性反応は、個々には稀ですが、重篤な致死的な薬物有害反応の中で過剰に代表されるため、全体として重要です。スティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死症などの重症皮膚反応は稀ですが、高い罹患率と死亡率を伴い、薬剤との関連が強いとされています（Roujeau & Stern, 1994）。これらは頻度が低く、宿主依存性であるため、多くは市販前試験では検出されず、市販後調査を通じてのみ明らかになります。

History

薬物アレルギーの免疫学的枠組みは、GellおよびCoombsの過敏症分類とハプテン化学に基づいて構築され、その後の研究では、特異体質性反応における反応性代謝産物と宿主遺伝学が強調されました。RoujeauとStern（1994）は重症皮膚反応スペクトラムを特徴づけ、Uetrecht（2007）は特異体質性反応の競合するメカニズム仮説をレビューし、国際的なコンセンサスは薬物アレルギーの用語と分類を統合しました（Demoly et al., 2014）。

Debates

特異体質性反応はメカニズム的にどのように引き起こされますか？

競合するモデル — ハプテン/反応性代謝産物仮説、危険仮説、および免疫受容体との薬剤の直接的な薬理学的相互作用 — はそれぞれデータの一部を説明しており、単一のメカニズムがすべての特異体質性反応を説明するわけではないため、その病因は活発な研究課題となっています。

特異体質と免疫過敏症の境界はどこにありますか？

多くの特異体質性反応は免疫介在性であることが判明していますが、そうでないものもあり、重複する用語が、アレルギー性対非アレルギー性過敏症および特異体質がどのように定義されるかを標準化するためのコンセンサス形成の取り組みを促しています。

Key figures

• Jack Uetrecht
• Jean-Claude Roujeau
• Robert S. Stern
• Werner J. Pichler
• Pascal Demoly

Seminal works

• uetrecht-2007
• roujeau-stern-1994
• demoly-2014

Frequently asked questions

薬物アレルギーは特異体質性反応と同じですか？

厳密には異なります。薬物アレルギーは、薬剤に対する特異的な免疫応答によって媒介される過敏性反応です。特異体質性反応は、通常の薬理作用では説明できない予測不能な宿主依存性反応であり、免疫介在性である場合（したがって過敏性反応でもある）も非免疫性である場合もあります。

これらの反応は、臨床試験で通常検出されないのはなぜですか？

これらは稀であり、遺伝学や代謝などの個々の宿主要因に依存するため、市販前試験の比較的少数の集団では現れない可能性があり、多くの場合、市販後ファーマコビジランスを通じてのみ検出されます。