肝臓における代謝と排泄

肝臓は薬物代謝の主要な部位であり、薬物を化学的に変換して、通常はより水溶性が高く、排泄されやすい代謝産物を生成します。肝臓での代謝は、胆汁排泄と相まって、多くの薬物の排泄を担っており、肝臓が薬物をクリアする速度は、肝血流量、酵素活性、およびタンパク質結合に依存します。

Definition

肝代謝とは、薬物の酵素的生体内変換であり、慣習的に第I相（機能化）反応と第II相（抱合）反応に分けられます。肝クリアランスとは、肝臓によって単位時間あたりに薬物が除去される血液の量であり、肝血流量、非結合画分、および固有の代謝能力によって決定されます。

Scope

このトピックでは、薬物生体内変換の各相、チトクロームP450システム、肝クリアランスの決定要因、抽出率、および肝臓が血液から薬物を除去する方法を記述する生理学的モデルについて扱います。これは参照および教育目的のエントリーであり、投与量や相互作用管理に関する助言を与えるものではありません。

Core questions

• 肝臓はどのようにして薬物を化学的に変換し、排泄可能な形にするのでしょうか？
• どの酵素系が薬物の生体内変換を行っていますか？
• 肝臓が特定の薬物をクリアする速度は何によって決定されますか？
• 血流律速薬物と容量律速薬物は、クリアランス挙動においてどのように異なりますか？

Key concepts

• 第I相および第II相生体内変換
• チトクロームP450酵素
• 肝抽出率
• 固有クリアランス
• 血流律速と容量律速の排泄
• 初回通過代謝
• 胆汁排泄と腸肝循環

Key theories

肝クリアランスのよく攪拌モデル（静脈平衡モデル）

ウィルキンソンとシャンドは、肝クリアランスを肝血流量、非結合画分、および固有クリアランスの関数として表現し、血流律速（高抽出率）薬物と容量律速（低抽出率）薬物を区別しました。

肝排泄の分散モデル

ロバーツとローランドは、肝臓を通過する血液の滞留時間の分布を表す分散モデルを用いて肝排泄を記述し、よく攪拌モデルや並行管モデルに代わる選択肢を提供しました。

Mechanisms

薬物は主に第I相反応（酸化、還元、加水分解）によって代謝され、しばしばチトクロームP450酵素によって触媒されます。また、第II相抱合反応では、極性基を結合させて排泄を促進します。生成された代謝産物は胆汁または尿中に排泄されます。肝クリアランスは、肝血流量、薬物の非結合画分、および代謝酵素の固有クリアランスによって支配されます。高抽出率薬物の場合、クリアランスは血流量に近づき、血流律速となりますが、低抽出率薬物の場合、酵素活性と結合に依存し、容量律速となります。よく攪拌モデルや分散モデルを含む生理学的クリアランスモデルは、これらの決定要因と肝臓を一度通過する間に除去される薬物の割合との関係を示します。

Clinical relevance

肝代謝は、初回通過効果、薬物曝露の変動の大部分、および多くの薬物相互作用や薬理遺伝学的差異の基礎となります。このエントリーは、教育的参照のためにこれらのメカニズムを要約したものであり、投与量や相互作用の管理に関する助言の源ではありません。

Evidence & guidelines

規制当局は、薬物代謝および代謝に基づく薬物相互作用の評価に関する技術的ガイダンスを公表しており、基礎となるクリアランス理論は標準的な薬物動態学の教科書に記載されています。

History

肝クリアランスの生理学的理解は、1970年代にウィルキンソンとシャンドがクリアランスを肝血流量、結合、および固有活性の観点から表現し、血流律速薬物と容量律速薬物を区別したことで確立されました。ロバーツとローランドによる分散モデルを含むその後の研究は、肝臓の内部輸送がどのように表現されるかを洗練させ、チトクロームP450酵素の分子特性評価は、代謝の変動の多くを説明しました。

Debates

どの生理学的モデルが肝クリアランスを最もよく記述していますか？

よく攪拌モデル、並行管モデル、および分散モデルは、肝類洞に沿った薬物濃度の変化について異なる仮定を置いており、高抽出率薬物では結果が異なる可能性があります。モデルの選択は薬物動態学における方法論的な議論の対象となっています。

Key figures

• Grant Wilkinson
• Donald Shand
• Malcolm Rowland
• Michael Roberts

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• roberts-rowland-1986

Frequently asked questions

第I相代謝と第II相代謝の違いは何ですか？

第I相反応は、多くの場合チトクロームP450酵素を介して、官能基を導入または露出させ（例えば酸化によって）、一方、第II相反応は、薬物または代謝産物を極性分子と抱合させて、排泄のために水溶性を高めます。

高抽出率薬物とは何ですか？

高抽出率薬物とは、肝臓が一度の通過で非常に効率的に除去する薬物であり、その肝クリアランスは肝血流量に近づき、酵素活性よりも血流量の変化に敏感です。