前頭側頭型認知症

前頭側頭型認知症は、前頭葉および側頭葉の変性によって引き起こされる、臨床的および病理学的に不均一な神経変性疾患群です。65歳未満の人々における認知症の主要な原因の一つであり、最も影響を受ける領域に応じて、行動や人格の進行性の変化、または言語の進行性の喪失として現れます。

Definition

前頭側頭型認知症は、前頭側頭葉変性から生じる神経変性症候群群を指し、臨床的には行動と人格（行動型）または言語（原発性進行性失語症）の進行性悪化によって特徴づけられ、病理学的にはタウまたはTDP-43（そして、より稀にFUS）タンパク質の凝集によって特徴づけられます。

Scope

この項目では、前頭側頭型認知症に分類される主要な臨床症候群（行動型および原発性進行性失語症）、根底にある前頭側頭葉変性病理（特にタウおよびTDP-43プロテイノパチー）、遺伝学、および筋萎縮性側索硬化症との関係について扱います。これは参照用の概要であり、個々の臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• 行動および言語の症状は、どのように局所的な変性と関連付けられるのか？
• 異なる分子病理（タウ対TDP-43）は、臨床症候群とどのように関連するのか？
• 前頭側頭型認知症は、遺伝的および病理学的に筋萎縮性側索硬化症とどのように関連しているのか？
• これらの症候群は、アルツハイマー病や精神疾患とどのように区別できるのか？

Key concepts

• 行動型前頭側頭型認知症
• 原発性進行性失語症（非流暢/失文法型、意味型、ロゴペニア型）
• 前頭側頭葉変性症（FTLD）
• タウおよびTDP-43プロテイノパチー
• MAPT、GRN、およびC9orf72遺伝学
• 前頭側頭型認知症と筋萎縮性側索硬化症の重複
• 若年発症型認知症

Key theories

TDP-43プロテイノパチー

ユビキチン化されたTDP-43が、前頭側頭葉変性症の大部分の症例および筋萎縮性側索硬化症における主要な凝集タンパク質であることが発見されたことで、両疾患間の分子的な関連が確立され、前頭側頭型認知症の多くがTDP-43プロテイノパチーとして再定義されました。

遺伝的および臨床病理学的異質性

前頭側頭型認知症は異常なほど異質性が高く、異なる遺伝子（タウおよびプログラニュリンをコードするもの、C9orf72リピート伸長を含む）および異なる分子病理が重複する臨床症候群の根底に存在するため、臨床症状から根底にある病理を完全に予測することは困難です。

Mechanisms

前頭側頭型認知症は、前頭葉および前部側頭葉の進行性変性によって引き起こされ、臨床像は最も影響を受ける領域によって決定されます。主に前頭葉および前部側頭葉が関与すると行動および人格の変化が生じ、左側頭葉周囲または側頭葉の変性では進行性失語症が生じます。分子レベルでは、ほとんどの症例はタウ病理またはTDP-43病理を伴う前頭側頭葉変性として分類されます。TDP-43およびプログラニュリン変異の同定により、これらのサブタイプが明確になり、共通の遺伝学および病理を通じて、かなりの割合の症例が筋萎縮性側索硬化症と関連付けられました（Bang et al., 2015; Neumann et al., 2006; Baker et al., 2006; Dugger & Dickson, 2017）。

Clinical relevance

前頭側頭型認知症は、特に65歳未満において、重要でありながらしばしば認識不足の認知症の原因であり、その行動症状は原発性精神疾患と誤解されることがあります。行動型および原発性進行性失語症の分類システムは、これらの症候群がどのように認識されるかを構造化します。この項目は、この疾患がどのように理解され、分類されるかを説明するものであり、個々の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Epidemiology

前頭側頭型認知症は、若年発症型認知症のより一般的な原因の一つであり、その年齢層ではアルツハイマー病の頻度に近づきます。発症は通常50代から70代の間であり、かなりの割合の患者に家族歴があり、この疾患の強い遺伝的要素を反映しています（Bang et al., 2015）。

History

アーノルド・ピックは1890年代に、言語および行動障害を伴う限局性前頭葉および側頭葉萎縮を記述し、関連する好銀性封入体は後にピック小体として知られるようになりました。前頭側頭葉変性の現代の概念は、これらおよび関連する疾患を統合し、原発性進行性失語症の変異型に関するコンセンサス基準（Gorno-Tempini et al., 2011）は言語症候群を洗練させました。2000年代におけるTDP-43（Neumann et al., 2006）およびプログラニュリン変異（Baker et al., 2006）の同定は、根底にある分子病理の理解を大きく変えました。

Debates

前頭側頭型認知症はどのように分類されるべきか？

臨床症候群、分子病理、および原因遺伝子が完全に一致しないため、症例を主に臨床症候群、根底にあるプロテイノパチー、または遺伝学によって分類すべきかについて継続的な議論があり、これは診断および治験デザインに影響を与えます。

Key figures

• Arnold Pick
• Bruce L. Miller
• Marsel Mesulam
• Maria Luisa Gorno-Tempini
• Manuela Neumann

Seminal works

• bang-2015
• neumann-2006
• gorno-tempini-2011

Frequently asked questions

前頭側頭型認知症はアルツハイマー病とどう違うのですか？

前頭側頭型認知症は通常、アルツハイマー病に特徴的な顕著な早期記憶喪失ではなく、行動、人格、または言語の変化から始まります。発症年齢はより若く、前頭葉と側頭葉に集中した変性によって生じ、タウまたはTDP-43（アミロイドとタウではない）病理を伴います。

前頭側頭型認知症と筋萎縮性側索硬化症の関連は何ですか？

両疾患は分子病理（特にTDP-43凝集）と遺伝学（C9orf72リピート伸長など）を共有しており、一部の患者は両方の特徴を発症するため、これらはますます単一の疾患スペクトラムの一部と見なされています。