筋萎縮性側索硬化症

筋萎縮性側索硬化症は、上位および下位運動ニューロンが失われる進行性の神経変性疾患であり、容赦ない筋力低下、筋萎縮、痙縮を引き起こし、通常は呼吸不全へと進行します。これは成人における運動ニューロン疾患の最も一般的な形態であり、臨床的および病理学的に前頭側頭型認知症と重複します。

Definition

筋萎縮性側索硬化症は、運動皮質における上位運動ニューロンと脳幹および脊髄における下位運動ニューロンの変性を特徴とする進行性の神経変性疾患であり、進行性の筋力低下、筋萎縮、痙縮を引き起こし、ほとんどの症例で凝集したTDP-43と病理学的に関連しています。

Scope

このトピックでは、臨床的および生物学的実体としての筋萎縮性側索硬化症を取り上げます。すなわち、それを定義する上位および下位運動ニューロンの複合的な関与、そのTDP-43病理および遺伝的原因、その診断的枠組み、前頭側頭型認知症との重複、およびその疫学についてです。これは参照のための概要であり、診断プロトコルや治療ガイダンスを提供するものではありません。

Core questions

• 上位および下位運動ニューロンの複合徴候はどのように疾患を定義するのか？
• どのような分子および遺伝的メカニズムが運動ニューロンの喪失を促進するのか？
• ALSは前頭側頭型認知症とどのように重複するのか？
• なぜ患者間で臨床経過がこれほど多様なのか？

Key concepts

• 上位および下位運動ニューロン変性
• TDP-43病理
• C9orf72、SOD1、およびその他の遺伝的原因
• 球麻痺型発症対四肢型発症
• ALS-FTD重複
• 進行性呼吸器関与
• エル・エスコリアル診断基準

Key theories

TDP-43プロテイノパチー

筋萎縮性側索硬化症のほとんどの症例は、運動ニューロンにおけるTDP-43の細胞質内凝集体によって特徴づけられます。これは、前頭側頭葉変性症の多くに関与するのと同じタンパク質であり、両疾患間の分子的な関連性を提供します。

ALS-FTD遺伝的および臨床的スペクトラム

共通の遺伝的原因、特にC9orf72リピート伸長、および共通のTDP-43病理は、筋萎縮性側索硬化症と前頭側頭型認知症が完全に別個の疾患ではなく、連続体上に存在するという見方を支持しています。

Mechanisms

筋萎縮性側索硬化症は、運動皮質および皮質脊髄路における上位運動ニューロンと、脳幹および脊髄における下位運動ニューロンの両方の進行性喪失を伴い、痙縮と腱反射亢進に加えて筋力低下、筋萎縮、線維束性収縮の組み合わせを引き起こします。ほとんどの症例で、運動ニューロンはTDP-43の細胞質内凝集体を含んでおり、この疾患を分子的に前頭側頭葉変性症と関連付けています。ニューロン死への寄与が提案されている要因には、RNAプロセシングの障害、タンパク質凝集、興奮毒性、酸化的ストレスおよびミトコンドリアストレス、軸索輸送の障害などがあります。少数の症例は家族性であり、C9orf72リピート伸長およびSOD1変異が認識されている原因の一部です（Neumann et al., 2006; Feldman et al., 2022; Dugger & Dickson, 2017）。

Clinical relevance

筋萎縮性側索硬化症は主要な成人運動ニューロン疾患であり、その上位および下位運動ニューロンの複合病理、TDP-43および遺伝的基盤を理解することは、それがどのように認識され、模倣疾患と区別されるかを理解する上で重要です。この項目は、疾患がどのように定義され研究されているかを説明するものであり、個別の診断や治療決定の根拠となるものではありません。

Epidemiology

筋萎縮性側索硬化症は稀な疾患であり、発生率は10万人年あたり数例のオーダーで、通常は中年後期から高齢で発症し、男性にやや多く見られます。ほとんどの症例は孤発性であり、約10分の1が家族性です。生存期間は通常、進行性の呼吸筋関与によって制限されますが、進行速度はかなり多様です（Feldman et al., 2022）。

History

ジャン＝マルタン・シャルコーは1870年代に筋萎縮性側索硬化症を特徴づけ、上位および下位運動ニューロン徴候の複合的な臨床像を皮質脊髄路および前角細胞の変性と関連付けました。その後のSOD1変異の同定、そして主要な凝集タンパク質としてのTDP-43の同定、さらにC9orf72伸長の発見は、この疾患を分子的に再構築し、前頭側頭型認知症と結びつけました。一方、エル・エスコリアル基準などの診断基準は、その分類を標準化しました（Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Brooks et al., 2000）。

Debates

ALSと前頭側頭型認知症は一つの疾患か、それとも二つの疾患か？

重複するTDP-43病理とC9orf72伸長などの共通の遺伝的原因は連続体説を支持する一方で、明確に異なる主要な臨床症状は、それらを別々に分類する慣行を維持しています。

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Eva Feldman
• Benjamin Brooks
• Manuela Neumann

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

ALSは他の運動ニューロン疾患と何が違うのですか？

筋萎縮性側索硬化症は、上位および下位運動ニューロンの両方の変性によって定義され、筋力低下を伴う痙縮と筋萎縮の組み合わせを引き起こします。この複合的な関与が、これらの集団のいずれか一方のみに影響を与える運動ニューロン疾患の形態と区別されます。

ALSは遺伝しますか？

ほとんどの症例は孤発性ですが、約10分の1は家族性であり、C9orf72やSOD1を含むいくつかの遺伝子が原因として認識されています。C9orf72の伸長は、ALSを前頭側頭型認知症とも関連付けています。