神経変性疾患と認知症

神経変性疾患と認知症は、脳または脊髄のニューロンが徐々に失われ、認知、運動、あるいはその両方において蓄積性の機能障害を引き起こす、慢性かつ進行性の疾患群です。これにはアルツハイマー病やその他の認知症、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症などが含まれ、人口の高齢化に伴い、世界の神経疾患負担の大きな割合を占め、その割合は増加傾向にあります。

Definition

神経変性疾患は、ニューロンの進行性の構造的および機能的喪失を特徴とする疾患であり、しばしば特定のタンパク質（アミロイドベータ、タウ、アルファシヌクレイン、TDP-43など）のミスフォールディングと凝集に関連し、認知症、運動障害、または運動ニューロン不全の臨床症候群を引き起こします。

Scope

この分野では、神経変性疾患に共通する特徴、すなわち神経細胞集団の選択的脆弱性、異常タンパク質の凝集、進行性で概ね不可逆的な経過、および連結された脳領域を介した病理の定型的な広がりについて読者に概説します。その後、個々の疾患がその下位トピックとして位置づけられます。これは、この疾患群がどのように概念化されているかについての参照的概観であり、臨床管理ガイドではありません。

Sub-topics

• アルツハイマー病
• 筋萎縮性側索硬化症
• 前頭側頭型認知症
• 多発性硬化症
• パーキンソン病

Core questions

• 各疾患において、特定の神経細胞集団が選択的に脆弱であるのはなぜですか？
• ミスフォールドしたタンパク質はどのように凝集し、神経ネットワークを介して伝播するのですか？
• 異なる分子病理はどのようにして重複する臨床症候群に収束するのですか？
• バイオマーカーは、症状が現れる前または症状と並行して、これらの疾患を生物学的にどのように定義できますか？

Key concepts

• 選択的神経細胞脆弱性
• タンパク質病理（Proteinopathy）
• アミロイドベータ、タウ、アルファシヌクレイン、およびTDP-43
• 進行性かつ不可逆的な経過
• 神経炎症とグリア細胞応答
• バイオマーカーに基づく疾患定義
• 高齢者の脳における混合病理

Key theories

タンパク質のミスフォールディングと凝集

多くの神経変性疾患は、特定のミスフォールドしたタンパク質が不溶性の凝集体として蓄積することによって共通しており、これによりこれらをタンパク質病理（例えば、アミロイド病、タウ病、シヌクレイノパチー、TDP-43タンパク質病など）として分類することができます。

プリオン様伝播

病理的なタンパク質集合体は、正常なタンパク質のミスフォールディングを鋳型とし、解剖学的に連結された経路に沿って広がる可能性があり、これはこれらの疾患のいくつかで見られる病理の定型的な進行の枠組みを提供します。

Mechanisms

この疾患群全体において、疾患は脆弱なニューロン内での特徴的なタンパク質のミスフォールディングと凝集から始まる傾向があり、これにはシナプス機能不全、タンパク質クリアランスの障害、ミトコンドリアおよび酸化的ストレス、持続的なグリア細胞の炎症反応が伴います。病理は通常、局所的に始まり、連結された回路を介して定型的なパターンで広がり、これが臨床症候群が数年かけて予測可能に進行する理由を説明するのに役立ちます。重複は一般的であり、異なる分子病理が類似の症候群を引き起こすことがあり、同じタンパク質が複数の疾患を引き起こすこともあり、高齢者の脳ではしばしば混合病理が認められ、臨床分類が明確に区別する境界を曖昧にしています（Dugger & Dickson, 2017; Neumann et al., 2006）。

Clinical relevance

神経変性疾患を一つのクラスとして理解することは、臨床医や研究者が重複する症候群を解釈し、臨床評価と画像診断および体液バイオマーカーを組み合わせ、予後について考察する方法に情報を提供します。この概観は、この疾患群がどのように理解され、研究されているかを記述するものであり、個々の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Epidemiology

神経変性疾患および関連する神経疾患は、世界の障害の主要な原因の一つであり、主要かつ増加する死因であり、人口の高齢化に伴いその負担は大幅に増加しています。認知症と運動障害が絶対的な意味でこの負担を支配しており、Global Burden of Diseaseの分析は、主に人口動態の変化によって、過去数十年間で症例が著しく増加したことを記録しています（GBD 2016 Neurology Collaborators, 2019）。

History

個々の神経変性疾患の認識は、19世紀から20世紀初頭の臨床病理学的記述から分子時代に至るまで、1世紀以上にわたって展開されました。各疾患で凝集するタンパク質の特定と、これらのタンパク質が神経系を介して定型的なパターンで広がるという認識は、タンパク質病理と伝播の共通メカニズムを中心にこの分野を再構築しつつ、疾患間の臨床的区別を維持しました（Dugger & Dickson, 2017）。

Debates

これらの疾患は臨床的に分類されるべきか、分子的に分類されるべきか？

異なるタンパク質病理が重複する症候群を引き起こす可能性があり、単一の症候群が複数の基礎病理を持つ可能性があるため、症候群に基づく臨床分類とバイオマーカーまたは病理に基づく分子分類の間には継続的な緊張関係があります。

Key figures

• Alois Alzheimer
• James Parkinson
• Heiko Braak
• Dennis Dickson
• Manuela Neumann

Seminal works

• dugger-dickson-2017
• neumann-2006
• gbd-neurology-2019

Frequently asked questions

異なる神経変性疾患を繋ぐものは何ですか？

ほとんどの疾患は、特定のタンパク質のミスフォールディングと凝集に関連する進行性の神経細胞喪失、緩慢で概ね不可逆的な経過、および病理が連結された脳領域を介して広がる傾向を共有しています。ただし、各疾患は異なる細胞を標的とし、異なる症状を引き起こします。

認知症は神経変性疾患と同じですか？

いいえ、異なります。認知症は、多くの原因を持つ後天性の認知機能低下の臨床症候群です。アルツハイマー病のような神経変性疾患は認知症の一般的な原因ですが、一部の神経変性疾患（例えば筋萎縮性側索硬化症）は主に認知ではなく運動に影響を及ぼします。