アルツハイマー病

アルツハイマー病は、認知症の最も一般的な神経変性原因であり、脳内のアミロイドベータプラークとタウ神経原線維変化の蓄積、および記憶やその他の認知能力の段階的な喪失を特徴とする進行性の疾患です。通常、近時記憶の障害から始まり、数年かけて言語、推論、見当識、および自立生活能力に影響を及ぼすよう進行します。

Definition

アルツハイマー病は、細胞外アミロイドベータプラークと過リン酸化タウの細胞内神経原線維変化によって神経病理学的に定義される進行性の神経変性疾患であり、シナプスおよび神経細胞の喪失を伴い、臨床的には記憶障害優位型（または、より稀に非定型）認知症症候群を呈します。

Scope

この項目では、アルツハイマー病の定義的な神経病理、アミロイド仮説とタウ仮説、臨床症候群とその典型的および非典型的病型、バイオマーカーに基づく生物学的定義への移行、および疾患の疫学について扱います。これは、アルツハイマー病がどのように理解され分類されているかについての参照概要であり、個人の診断や治療の指針ではありません。

Core questions

• アミロイドベータとタウの病理は、互いに、そして症状とどのように関連しているのでしょうか？
• なぜ病理は臨床症状に何年も先行することが多いのでしょうか？
• この疾患は、臨床症候群によって定義されるべきでしょうか、それともバイオマーカーによって生物学的に定義されるべきでしょうか？
• 臨床病型と進行速度の異質性は、何によって説明されるのでしょうか？

Key concepts

• アミロイドベータプラーク
• 神経原線維変化と過リン酸化タウ
• AT(N)バイオマーカー分類
• 記憶障害優位型および非定型（例：後部皮質萎縮型、失語型）病型
• 前臨床期、前駆期（軽度認知障害）、および認知症期
• APOEイプシロン-4リスクアレル
• 脳血管性およびその他の変化を伴う混合病理

Key theories

アミロイドカスケード仮説

アミロイドベータの蓄積と凝集は、タウ病理、神経炎症、シナプス喪失、神経変性を含む下流のカスケードを引き起こす初期の開始イベントであると提唱されていますが、正確な因果関係の順序と治療への影響については議論が続いています。

バイオマーカーによる生物学的定義

NIA-AA研究フレームワークは、アルツハイマー病を、臨床症候群のみによってではなく、アミロイド、タウ、および神経変性のバイオマーカー（AT(N)システム）によって生きている人々に定義することを提案しており、これを生物学的連続体として扱っています。

Mechanisms

アルツハイマー病は、アミロイドベータの細胞外プラークへの凝集と、過リン酸化タウの細胞内神経原線維変化への凝集を伴い、特に内側側頭葉および連合野において、シナプス機能不全、神経炎症、および進行性の神経細胞喪失が関与します。タウ病理は、認知機能障害の進行と相関する定型的な局所パターンで広がり、一方、アミロイド負荷はより早期に、より広範に蓄積します。アミロイドカスケード仮説は、アミロイドを上流の引き金として位置づけていますが、バイオマーカーの枠組みは、アミロイド、タウ、および神経変性の分離可能な寄与を形式化し、特に高齢患者において混合病理が一般的であることを認識しています（Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018; Dugger & Dickson, 2017）。

Clinical relevance

アルツハイマー病は認知症の主要な原因であり、認知機能低下を特徴づけるために認知機能評価、神経画像診断、そしてますます体液および画像バイオマーカーが使用される主要な理由となっています。診断の枠組みは、前臨床期、前駆期、および認知症期を区別し、非定型的な病型を認識しています。この項目は、疾患がどのように概念化され評価されるかを説明するものであり、個人の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Epidemiology

アルツハイマー病は、世界中の認知症症例の推定過半数を占め、その有病率は年齢とともに急激に上昇します。年齢と強く関連しているため、人口の高齢化に伴い罹患者の絶対数が増加しており、世界の神経疾患負担に対する主要かつ増大する要因となっています（Scheltens et al., 2021）。

History

アロイス・アルツハイマーは、1906年から1907年にかけて、進行性認知症、プラーク、および神経原線維変化を呈する患者において、この疾患の臨床病理学的特徴を記述しました。20世紀を通じて、この疾患は稀な初老期疾患ではなく、認知症の一般的な原因として認識されるようになりました。アミロイドベータとタウがプラークと神経原線維変化の分子構成要素として同定され、アミロイドカスケード仮説とともに、分子レベルで再構築されました。最近では、診断基準は純粋な臨床的定義（McKhann et al., 2011）から、バイオマーカーに基づく生物学的定義（Jack et al., 2018）へと移行しています。

Debates

アミロイドは原因と治療においてどれほど中心的か？

アミロイドカスケード仮説は多くの研究と治療開発を導いてきましたが、アミロイド低下介入の臨床効果が控えめで議論の余地があるため、アミロイドとタウの相対的な因果的役割、および最適な治療標的については活発な議論が続いています。

アルツハイマー病は生物学的に定義されるべきか、臨床的に定義されるべきか？

バイオマーカーによって疾患を定義することは、症状が現れる前に疾患を特定し、研究をより明確にしますが、異常なバイオマーカーを持つが症状のない人々を疾患と分類することについて、生物学的精度と臨床的意義のバランスをどう取るかという疑問を提起します。

Key figures

• Alois Alzheimer
• John Hardy
• Clifford R. Jack
• Dennis Dickson
• Philip Scheltens

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• mckhann-2011

Frequently asked questions

アルツハイマー病は認知症と同じですか？

いいえ。認知症は、後天性で進行性の認知機能低下を伴う臨床症候群であり、多くの原因があります。アルツハイマー病はその症候群の最も一般的な単一の原因ですが、他の疾患（血管性、前頭側頭葉変性症、レビー小体型、および混合病理）も認知症を引き起こします。

アルツハイマー病の脳における特徴的な変化は何ですか？

2つの決定的な顕微鏡的特徴は、細胞外アミロイドベータプラークと、過リン酸化タウからなる細胞内神経原線維変化であり、記憶関連領域および連合野で最も顕著なシナプスおよび神経細胞の喪失を伴います。