筋萎縮性側索硬化症

筋萎縮性側索硬化症は、運動系の進行性神経変性疾患であり、皮質の上位運動ニューロンと脳幹および脊髄の下位運動ニューロンの両方が変性します。その結果、進行性の筋力低下、筋萎縮、痙縮、ならびに発話、嚥下、最終的には呼吸の困難が生じ、その経過は通常、容赦なく進行します。

Definition

筋萎縮性側索硬化症は、上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの複合的な変性によって定義される進行性の神経変性疾患であり、進行性の筋力低下、萎縮、痙縮を引き起こします。ほとんどの症例でTDP-43病理が認められ、前頭側頭型認知症と臨床的および病理学的に連続しています。

Scope

この項目では、上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの複合的な変性という定義的特徴、臨床症候群とその球麻痺型および四肢型、分子病理（特にTDP-43）、遺伝学、前頭側頭型認知症との重複、および診断枠組みについて扱います。これは参照用の概要であり、個々の患者に対する臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• 上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの複合的な喪失は、どのように臨床症候群を引き起こすのでしょうか？
• どのような分子病理、特にTDP-43が運動ニューロン変性を引き起こすのでしょうか？
• 筋萎縮性側索硬化症は、遺伝的にどのように前頭側頭型認知症と関連しているのでしょうか？
• 診断はどのように確立され、他の疾患と鑑別されるのでしょうか？

Key concepts

• 上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの変性
• 球麻痺型発症と四肢型発症
• TDP-43プロテイノパチー
• C9orf72、SOD1、その他の遺伝的原因
• 筋萎縮性側索硬化症-前頭側頭型認知症スペクトラム
• エル・エスコリアル / 改訂診断基準
• 家族性疾患と孤発性疾患

Key theories

運動ニューロンのTDP-43プロテイノパチー

筋萎縮性側索硬化症の大部分の症例において、ユビキチン化されたTDP-43が主要な凝集タンパク質として同定されたことにより、この疾患がTDP-43プロテイノパチーであることが確立され、前頭側頭葉変性症とメカニズム的に結びつけられました。

筋萎縮性側索硬化症-前頭側頭型認知症連続体

共通の遺伝的要因（特にC9orf72リピート伸長）と共通のTDP-43病理、そして多くの患者に見られる重複する臨床的特徴は、筋萎縮性側索硬化症と前頭側頭型認知症を完全に別個の疾患ではなく、単一の疾患スペクトラムとして捉える見方を支持しています。

Mechanisms

筋萎縮性側索硬化症は、運動皮質および皮質脊髄路における上位運動ニューロンと、脳幹および脊髄における下位運動ニューロンの進行性喪失を特徴とします。上位運動ニューロンの喪失は痙縮と腱反射亢進を引き起こし、下位運動ニューロンの喪失は筋力低下、萎縮、線維束性収縮を引き起こします。これらが同じ領域で組み合わさることが診断上の特徴です。主要な分子病理はTDP-43の細胞質内凝集であり、様々な遺伝的原因（最も顕著なのはC9orf72リピート伸長、ならびにSOD1など）が運動ニューロン変性に収束し、そのメカニズムにはRNAプロセシングの障害、プロテオスタシス、軸索輸送が関与しているとされています。TDP-43病理と遺伝学の共通性は、前頭側頭型認知症との重複の根底にあります（Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Dugger & Dickson, 2017）。

Clinical relevance

筋萎縮性側索硬化症は、成人発症の運動ニューロン疾患の中で最も一般的であり、上位運動ニューロン徴候と下位運動ニューロン徴候の組み合わせを認識することは、その特定と他の疾患との鑑別において中心的な役割を果たします。改訂エル・エスコリアル基準などの診断基準は、必要な病変パターンを形式化しています。この項目は、疾患がどのように理解され、分類されているかを説明するものであり、個々の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Epidemiology

筋萎縮性側索硬化症は比較的まれな疾患であり、通常、成人中期から後期に発症し、男性にやや多く見られます。症例の大部分は孤発性であり、一部は家族性です。家族性症例のかなりの割合と一部の孤発性症例は、特定された遺伝的原因、特にC9orf72リピート伸長に起因します（Feldman et al., 2022）。

History

ジャン＝マルタン・シャルコーは、1860年代から1870年代にかけて筋萎縮性側索硬化症を詳細に記述し、疾患名の由来となった上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの複合的な変性を認識しました。エル・エスコリアル基準とその後の改訂（Brooks et al., 2000）は、研究と実践のための診断を標準化しました。主要な凝集タンパク質としてのTDP-43の同定（Neumann et al., 2006）と、その後のC9orf72リピート伸長の発見は、疾患を分子レベルで再構築し、前頭側頭型認知症との関連を確固たるものにしました。

Debates

筋萎縮性側索硬化症は単一の疾患か、それとも多くの原因を持つ症候群か？

遺伝的原因の多様性、認知機能の関与の変動性、そして純粋な運動疾患から前頭側頭型認知症に至るスペクトラムは、筋萎縮性側索硬化症が単一の疾患であるのか、それともいくつかの異なるプロセスによって到達する最終共通経路であるのかについて議論を巻き起こしています。

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Benjamin Rix Brooks
• Manuela Neumann
• Eva Feldman
• Pamela Shaw

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

筋萎縮性側索硬化症は、他の運動障害とどのように区別されますか？

その特徴は、同じ身体領域に上位運動ニューロン徴候（痙縮や腱反射亢進など）と下位運動ニューロン徴候（筋力低下、萎縮、線維束性収縮など）の両方が存在し、時間の経過とともに進行することであり、これは診断基準によって捉えられているパターンです。

筋萎縮性側索硬化症は思考に影響を与えますか？

主に運動疾患ですが、一部の患者では認知機能や行動の変化が生じ、中には前頭側頭型認知症の基準を満たす人もいます。これは、両疾患を結びつける共通の病理と遺伝的要因を反映しています。