クロマチンとエピジェネティック遺伝

DNAおよびそれをパッケージングするヒストンタンパク質上の化学的修飾は、遺伝子がアクセス可能であるかサイレンシングされているかを決定し、これらの修飾は細胞分裂を通じて複製され得るため、DNA配列を変化させることなく発現状態が継承される。

Definition

クロマチンベースのエピジェネティック遺伝とは、DNA配列に変化を加えることなく、クロマチンアクセシビリティを変化させ、細胞分裂中に複製されるDNAメチル化およびヒストン修飾を介した遺伝子発現状態の伝達である。

Scope

このトピックでは、DNAメチル化とその安定したサイレンシングにおける役割、ヒストン尾部の共有結合修飾とそれに伴う開いたクロマチンまたは閉じたクロマチン、ATP依存性クロマチンリモデリング、DNA複製を通じたクロマチン状態の伝播、および細胞世代と個体世代を超えたエピジェネティック遺伝の概念について扱う。ここでは、遺伝性のクロマチンベースの制御について扱い、配列特異的およびRNAを介した制御については隣接するトピックで扱う。

Core questions

• DNAメチル化はどのように遺伝子をサイレンシングし、複製を通じて安定性を保つのか？
• ヒストン修飾はどのようにクロマチンを開閉し、遺伝子へのアクセスを制御するのか？
• クロマチンリモデリング複合体はどのようにヌクレオソームを再配置するのか？
• クロマチン状態はどのように複製され、遺伝子発現パターンが継承されるのか？

Key concepts

• DNAメチル化と遺伝子サイレンシング
• ヒストン修飾とヒストンコード
• 開いたユークロマチンと閉じたヘテロクロマチン
• ATP依存性クロマチンリモデリング
• クロマチン状態の遺伝性

Mechanisms

シトシンに付加されるメチル基やヒストン尾部上の様々な化学的修飾は、クロマチンをサイレントなヘテロクロマチンに凝縮させるか、または開いた活性状態に保つタンパク質をリクルートする。リモデリング複合体はヌクレオソームをスライドまたは除去して制御配列を露出し、維持酵素は新しく複製されたDNA上のメチル化およびヒストン修飾を再確立し、娘細胞でその状態が持続するようにする。

Clinical relevance

異常なDNAメチル化およびヒストン修飾は、癌およびいくつかの発達症候群の特徴であり、エピジェネティックマークはバイオマーカーとして機能し、メチル化およびヒストン修飾酵素を標的とする薬剤は腫瘍学で使用されている。ここでは、臨床的ガイダンスではなく理解のためにこの分野を提示する。

History

ワディントンは1940年代に、遺伝子型が表現型をどのように生み出すかを説明するために「エピジェネティクス」という用語を導入した。分子生物学の時代は、DNAメチル化がサイレンシングマークとして認識されたことから始まり、2000年頃のヒストン修飾酵素の発見によって加速され、クロマチンが遺伝性の制御層として確立された。

Debates

哺乳類における世代を超えたエピジェネティック遺伝

哺乳類においてエピジェネティックマークが世代を超えて伝達され、子孫の表現型に影響を与えるかどうかは依然として議論の的となっている。なぜなら、ほとんどのマークは生殖細胞系列でリセットされ、ヒトにおける明確な証拠は限られているが、植物や一部の動物ではそのような遺伝が十分に文書化されているからである。

Key figures

• Conrad Waddington
• C. David Allis
• Adrian Bird

Seminal works

• allis2007

Frequently asked questions

DNAを変化させずに遺伝子発現が継承されるのはなぜですか？

DNAメチル化やヒストン修飾などのマークは、DNAとそのパッケージングタンパク質の上に存在し、特殊な酵素が複製後にこれらのマークを新しいDNAにコピーするため、娘細胞は各遺伝子の同じオンまたはオフの状態を継承する。

ユークロマチンとヘテロクロマチンの違いは何ですか？

ユークロマチンは緩く凝集しており、一般的に転写機構にアクセス可能であるため、その遺伝子は発現され得るが、ヘテロクロマチンは密に凝集しており、通常はサイレンシングされている。エピジェネティックマークは、どの領域がどの状態になるかを決定するのに役立つ。