創薬標的同定

創薬標的同定は、合理的な創薬の第一段階であり、受容体、酵素、イオンチャネルなどのタンパク質であることが最も多い生物学的分子を選択し、その調節が治療効果を生み出すと期待されるものです。これは、選択された標的を作用させることが実際に疾患を変化させるという証拠を収集する標的バリデーションと自然に組み合わされます。その後のすべてのステップがこの選択に基づいて構築されるため、不適切に選択された、または十分に検証されていない標的は、下流での失敗の主要な原因となります。

Definition

創薬標的同定とは、通常はタンパク質である生物学的実体を選択するプロセスであり、その調節が治療的に有益であると仮説が立てられています。標的バリデーションとは、その実体を調節することが意図したとおりに疾患に影響を与えるという証拠を蓄積することです。

Scope

このトピックでは、分子が信頼できる創薬標的となる条件、ドラッガビリティとドラッガブルゲノムの概念、標的同定とバリデーションの区別、および標的を裏付けるために使用される証拠源（遺伝学的、生化学的、薬理学的）について説明します。これは参照的な記述であり、臨床的または処方に関するガイダンスを提供するものではありません。

Core questions

• 生物学的分子がもっともらしくドラッガブルな標的となる条件は何ですか？
• 標的と疾患との関連はどのように確立され、検証されますか？
• 既存の薬剤は実際にいくつの異なる分子標的に作用していますか？
• スクリーニングに投資する前に、どのような証拠（遺伝学的、化学的、表現型的）が標的を最もよく裏付けますか？

Key concepts

• ドラッガビリティ
• ドラッガブルゲノム
• 標的バリデーション
• 標的としての受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター
• 遺伝学的および化学的バリデーション
• オンターゲット効果とオフターゲット効果

Key theories

ドラッガブルゲノム

ヒト遺伝子産物の一部のみが、有用な親和性でドラッグ様小分子と結合できる結合部位を持っています。この「ドラッガブルな」サブセットと、疾患修飾遺伝子との重複を推定することは、どの標的が現実的に追求可能であるかを決定する枠組みとなります。

Mechanisms

標的は、疾患生物学、遺伝的関連、発現パターン、観察された薬理学など、多くの情報源から提案されます。候補標的は、ドラッグ様分子を収容できる結合ポケットを持っているかどうかのドラッガビリティと、疾患との因果関係について評価されます。バリデーションは、遺伝子摂動（ノックアウト、ノックダウン）、ツール化合物を用いた薬理学的調節、および標的を作用させることが疾患関連の読み取り値を変化させることの証明といった収束する証拠を収集します。承認された薬剤の分子標的の分析は、市販されている薬局方が比較的少数の異なる標的に作用することを示しており、これは新しいドラッガブルな標的の探索を促すと同時に、その存在数に対する期待を抑制します。

Clinical relevance

標的の選択は、最終的に薬剤の意図された作用機序と、その選択性および副作用プロファイルの多くを決定するため、標的同定を理解することは、医薬品のクラスがどのように作用するかを説明するのに役立ちます。この項目は教育的なものであり、標的がどのように選択されるかを記述するものであり、診断や治療のガイダンスではありません。

Evidence & guidelines

ここでの証拠は、臨床試験からのものではなく、方法論的および分析的なものです。主要な参照点は、ドラッガブルゲノムの推定値と承認された薬剤の異なる分子標的の数、および検証された標的が成功した医薬品にどのように貢献したかの遡及的分析です。

History

分子生物学が特定のタンパク質にアクセスできるようになる前は、薬剤はしばしば明確な標的を持たずに発見されていました。ヒトゲノムのシーケンスは、どれだけの遺伝子産物が薬剤の標的となりうるかについて正式な推定を促し、HopkinsとGroomによる2002年のドラッガブルゲノムの概念は、標的を優先順位付けするための語彙をこの分野に与えました。その後の市販薬の標的数のカウントは、その可能性がどれだけ実現されたかについての理解を深めました。

Debates

標的バリデーションはどのように最もよく達成されますか？

遺伝学的、化学的、表現型的証拠にはそれぞれ限界があり、ある方法で検証された標的が薬剤によって調節されたときに失敗する可能性があります。リソースを投入する前に必要とされるバリデーション証拠の強度と組み合わせは、依然として実用的な判断に委ねられています。

Key figures

• Andrew Hopkins
• Colin Groom
• John Overington

Seminal works

• hopkins-groom-2002
• overington-2006

Frequently asked questions

標的同定と標的バリデーションの違いは何ですか？

同定とは、作用させる生物学的分子を選択することであり、バリデーションとは、その分子を調節することが期待通りに疾患を変化させるという証拠を収集することです。

標的が「ドラッガブル」であるとはどういう意味ですか？

ドラッガブルな標的とは、有用な効果を生み出すのに十分な親和性でドラッグ様分子と結合できる結合部位を持つものです。すべての疾患関連タンパク質がこの意味でドラッガブルであるわけではありません。