創薬と合理的な設計
創薬と合理的な設計は、新しい治療分子がどのように発見され、意図的に設計されるかに関わる医薬品化学の分野です。これは、生物学的標的の選択から、活性化合物を見つけるための化学ライブラリーのスクリーニング、そしてそれらの化合物を開発に必要な効力、選択性、および薬物様特性を持つ候補へと洗練するまでの連鎖にわたります。合理的な設計は、偶然だけに頼るのではなく、標的の知識と物理化学的原理を用いて、構造とメカニズムに基づいた推論をこのプロセスに加えます。
Definition
創薬とは、生物学的標的を調節する化学化合物を特定し、それらを候補医薬品へと開発する段階的なプロセスです。合理的な（または構造に基づく）薬物設計とは、標的の構造と薬物様挙動の決定要因に関する知識を用いて、それらの化合物を意図的に設計および最適化することです。
Scope
この分野は、現代の創薬パイプラインを方法論的な主題として読者に提示します。すなわち、標的同定、ハイスループットスクリーニング、ヒット同定と検証、リード最適化、そして各ステップをますます導く計算および構造的手法（ドッキング、バーチャルスクリーニング）です。これは参照的な概観であり、その下の詳細なトピックが実用的な本質を担っています。臨床的な投与量や個別化された治療には触れません。
Sub-topics
Core questions
- 医薬品はどの生物学的標的に作用すべきか、そしてその調節は治療的かつ安全である可能性が高いか？
- 化学的な出発点（ヒット）はどのように見つけられ、真の活性は人工物とどのように区別されるか？
- 初期の活性物質は、十分な効力、選択性、および薬物様特性を持つリードおよび候補へとどのように洗練されるか？
- 構造的および計算的手法は、経験的なスクリーニングのみに頼るのではなく、どのように設計を導くか？
Key concepts
- ドラッガブルターゲット
- ヒット化合物とリード化合物
- 構造活性相関（SAR）
- 薬物らしさ（Drug-likeness）とADME特性
- 表現型ベースの創薬と標的ベースの創薬
- バーチャルスクリーニングと分子ドッキング
- 選択性と効力
Key theories
- 構造ベース（合理的）薬物設計
- 標的の結合部位の三次元知識を用いて、それに適合するリガンドを推論し設計することで、創薬を純粋な経験的スクリーニングからメカニズムに基づいた設計へと移行させました。計算はこのパラダイムの中心となりました。
- 薬物らしさ（Drug-likeness）とリピンスキーの法則
- 分子量、脂溶性、水素結合供与体/受容体に関する経験的な物理化学的限界は、経口吸収を予測し、どの化合物を追求するかを形成し、設計の初期段階で開発可能性の懸念を組み込みます。
Mechanisms
発見は通常、段階的に進行します。標的が選択され、検証されます。化学ライブラリーがスクリーニングされ（実験的またはインシリコで）ヒットが見つけられます。ヒットが確認され、ランク付けされます。有望なケモタイプは、構造活性相関に導かれた反復的な化学修飾によってリードへと最適化されます。そして、候補は薬物様特性についてプロファイリングされます。2つの広範な戦略が共存します。標的ベースの創薬は、明確な分子標的から始まりますが、表現型ベースの創薬は、メカニズムを前提とせずに細胞または生物全体への効果をスクリーニングします。最近のファーストインクラス医薬品がどのようにして生まれたかの歴史的分析は、両方の経路が生産的であったことを示しており、このためこの分野では両者を競合するものではなく補完的なものとして扱っています。
Clinical relevance
臨床診療で用いられる医薬品は、この発見と設計プロセスの成果であるため、その段階を理解することは、医薬品がなぜそのような特性と限界を持つのかを評価するのに役立ちます。この分野は参照的かつ教育的なものであり、候補薬がどのように生成され、特性評価されるかを記述するものであり、処方や個別の治療決定の根拠となるものではありません。
Evidence & guidelines
ここでの文献は、臨床試験の証拠というよりも、主に方法論的なレビューです。影響力のある参照点には、利用可能な薬物標的がいくつ存在するかについての分析、新しい医薬品が実際にどのように発見されたかについての遡及的分析、および化合物の選択を形成した物理化学的ガイドライン（リピンスキーの法則）が含まれます。これらは臨床ガイドラインを構成するものではなく、実践と方法を記述するものです。
History
初期の創薬は、偶然と天然物スクリーニングによって支配されていました。20世紀後半を通じて、分子生物学の進歩により特定の標的がアクセス可能になり、自動化により大規模なライブラリーのハイスループットスクリーニングが可能になり、タンパク質構造決定と計算能力の成長により、構造ベースおよび計算設計が実用的になりました。1997年のリピンスキーの法則は、開発可能性を早期に考慮する動きを具体化し、その後の遡及的分析は、標的ベースおよび表現型アプローチがそれぞれ患者に届く医薬品にどのように貢献したかを明確にしました。
Debates
- 標的ベーススクリーニング対表現型スクリーニング
- 標的ベースの創薬はメカニズムの明確性を提供しますが、予期せぬ生物学的経路で作用する化合物を見逃す可能性があります。表現型スクリーニングは、メカニズムが不明であるという代償を払って、文脈における有効性を捉えることができます。ファーストインクラス薬の遡及的分析は、それらの相対的な生産性に関する議論を再燃させました。
Key figures
- Christopher Lipinski
- William Jorgensen
- Andrew Hopkins
- David Swinney
Related topics
Seminal works
- lipinski-1997
- jorgensen-2004
- swinney-anthony-2011
- overington-2006
Frequently asked questions
- 創薬と合理的な薬物設計の違いは何ですか？
- 創薬は、新しい医薬品を発見し開発する全体的なプロセスであり、スクリーニングや偶然の発見を含むことがあります。合理的な薬物設計は、その作業の一部であり、標的構造と薬物様特性に関する知識を用いて、化合物を意図的に設計および最適化するものです。
- 創薬パイプラインの主要な段階は何ですか？
- 大まかに言えば、標的の同定と検証、ヒットを見つけるためのスクリーニング、それらのヒットの確認と検証、それらをリードおよび候補へと最適化すること、そして開発前に薬物様（ADME）特性をプロファイリングすることです。