薬物-受容体相互作用

薬物-受容体相互作用とは、薬物分子が特定の高分子標的、多くの場合受容体タンパク質に可逆的（または時に不可逆的）に結合し、薬理作用を開始させる現象を指します。この結合の強さ（親和性）と占有される標的の割合は、薬力学のほぼすべての定量的な出発点となります。

Definition

薬物-受容体相互作用とは、薬物（リガンド）が特定の受容体または他の高分子標的に結合することであり、それらの間の親和性によって支配され、受容体占有を決定し、薬物効果を生み出す初期の事象となります。

Scope

このトピックでは、薬物がその標的を認識し結合する分子基盤、薬物標的の主要なクラス、結合に適用される質量作用の法則、および親和性、占有、結合平衡の概念について扱います。これは相互作用を参照概念として扱い、処方に関する指針を提供するものではありません。

Core questions

• 薬物はどのような分子標的に結合し、どのように認識が達成されるのでしょうか？
• 親和性は、特定の濃度で占有される受容体の割合をどのように決定するのでしょうか？
• 結合（占有）は、結果として生じる効果とどのように関連しているのでしょうか？
• 親和性と有効性の違いは何でしょうか？

Key concepts

• 受容体とリガンド
• 親和性と平衡解離定数
• 受容体占有
• 質量作用の法則
• 結合動力学（結合と解離）
• 薬物標的クラス：受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター
• 選択性と特異性
• スペア受容体（受容体予備能）

Key theories

結合の質量作用（占有）モデル

クラークに続き、薬物の受容体への結合は、質量作用の法則に従う可逆的な二分子反応として扱われ、その結果、部分占有は平衡解離定数によって特徴付けられる双曲線（ラングミュア型）関数として薬物濃度に依存します。

Mechanisms

薬物は、相補的な、通常は非共有結合性の相互作用（水素結合、イオン結合、疎水性相互作用、ファンデルワールス力）を介して標的に結合し、時には共有結合を介して結合し、長期的な効果を生み出すこともあります。結合は質量作用の法則によって記述されます。平衡状態では、占有される受容体の割合は、薬物濃度に対する飽和性の双曲線関数であり、平衡解離定数によって要約されます。主要な4つの標的クラスは、受容体（7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体を含む）、酵素、イオンチャネル、トランスポーターです。占有は効果のために必要ですが、十分ではありません。占有が応答に変換されるかどうかは、有効性と刺激-応答カップリングに依存します。そのため、操作モデルでは、結合と観察される効果を関連付けるためにトランスデューサー機能を追加します。

Clinical relevance

親和性と選択性が薬物がどの標的に作用するかを決定するため、薬物-受容体相互作用の概念は、医薬品の作用とオフターゲット効果がどのように特徴付けられるかの基礎となります。この項目は教育的なものであり、結合の原理を概念的なレベルで記述しています。個別の投与量や治療の決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

親和性定数、解離定数、および関連する結合用語の標準化された記号と定義は、IUPHAR受容体命名薬物分類委員会によって維持されており、薬物-受容体相互作用を報告するために合意された用語を提供しています。

History

薬物が特定の「受容性物質」に作用するという考えは、20世紀初頭にラングレーとエールリッヒによって提唱されました。クラークは1920年代から1930年代にかけて、質量作用の法則を薬物結合に適用することで、この概念に定量的な形式を与え、占有フレームワークを確立しました。その後、レフコウィッツらが特徴付けた7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体を含む受容体タンパク質の同定とクローニングにより、抽象的な受容体は明確な分子標的へと変化しました。

Debates

占有は応答を完全に決定するのか？

単純な占有理論は、効果が受容体占有を追跡すると予測しますが、スペア受容体の存在と組織依存的な最大応答は、占有と効果が同一ではないことを示しました。これにより、結合と刺激-応答カップリングを分離する有効性モデルおよび操作（トランスデューサー）モデルが動機付けられました。

Key figures

• Alfred Joseph Clark
• Paul Ehrlich
• John Newport Langley
• Robert Lefkowitz
• James Black

Seminal works

• clark-1933
• black-leff-1983
• pierce-2002

Frequently asked questions

薬物-受容体相互作用における親和性とは何ですか？

親和性とは、薬物がその受容体に結合する傾向を指します。これは平衡解離定数によって定量化され、値が低いほど結合が強く、したがって親和性が高いことを示します。

薬物が受容体を占有しても最大効果を生み出さないのはなぜですか？

効果を生み出すには、有効性と、受容体活性化から下流の応答への効率的なカップリングも必要だからです。親和性は結合を支配しますが、結果として生じる効果の大きさは追加の薬力学的要因に依存します。