DNAメチルトランスフェラーゼとTET酵素

DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）はシトシンにメチル基を付加する一方、TET（ten-eleven translocation）酵素は5-メチルシトシンを酸化することでその除去を開始します。これらはDNAメチル化の「書き込み役」と「消去役」の機構を形成しています。DNMT3酵素は新規のパターンをde novoに確立し、DNMT1は複製を通じてそれらを維持し、TET酵素は脱メチル化への積極的な経路を提供します。

Definition

DNAメチルトランスフェラーゼは、DNAメチル化を確立または維持するためにメチル基をシトシンに転移させる酵素であり、TET酵素は5-メチルシトシンを5-ヒドロキシメチルシトシンおよびさらなる生成物へと酸化し、能動的なDNA脱メチル化を開始するジオキシゲナーゼです。

Scope

この項目では、DNMTファミリー（de novoと維持の役割）とTETファミリー（5-メチルシトシンの脱メチル化に向けた酸化）について、またそれらの対立する活性がどのようにDNAメチル化パターンを設定し、リセットするかを扱います。これは参照・教育目的であり、治療的投与量や個別化されたアドバイスを提供するものではありません。

Core questions

• de novoメチルトランスフェラーゼと維持メチルトランスフェラーゼは機能的にどのように異なりますか？
• DNA複製後、メチル化パターンはどのようにコピーされますか？
• TET酵素はどのようにシトシンメチル化の除去を開始しますか？
• 5-ヒドロキシメチルシトシンとは何ですか、そしてなぜそれが重要なのでしょうか？

Key concepts

• DNMT1（維持メチルトランスフェラーゼ）
• DNMT3AおよびDNMT3B（de novoメチルトランスフェラーゼ）
• ヘミメチル化DNA認識
• TET1/TET2/TET3ジオキシゲナーゼ
• 5-ヒドロキシメチルシトシン
• 能動的脱メチル化と受動的脱メチル化

Mechanisms

DNMT3AとDNMT3Bは、発生中に新規の（de novo）メチル化パターンを確立し、S-アデノシルメチオニンから以前はメチル化されていなかったシトシンにメチル基を転移させます。これらの酵素の欠損は、正常な哺乳類の発生とは両立しません。DNMT1は維持酵素として機能し、複製によって生成されたヘミメチル化CpG部位を優先的に認識し、対称的なメチル化を回復させることで、パターンを娘細胞にコピーします。TET酵素（TET1、TET2、TET3）は5-メチルシトシンを5-ヒドロキシメチルシトシン、さらに酸化された塩基へと酸化します。これらは塩基除去修復によって除去され、非修飾シトシンに置き換えられることで、能動的な脱メチル化経路を提供します。一方、複製中にメチル化が維持されない場合、受動的な脱メチル化が生じます。これらの対立する「書き込み役」と「消去役」の活性が相まって、DNAメチル化は動的でリセット可能なマークとなっています。

Clinical relevance

DNMTおよびTET遺伝子は、血液悪性腫瘍やその他の悪性腫瘍で繰り返し変異が見られ、研究薬の標的として研究されています。また、それらの活性はエピゲノム研究で解釈されるメチロームを形成します。この項目は、それらの分子的な役割を参照資料として記述するものであり、個別の診断や治療の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

DNMTのde novoと維持の役割分担はOkanoらが確立し、TET酵素の脱メチル化機能はTahilianiらによる5-ヒドロキシメチルシトシン産生の同定によって開拓され、Itoらによって裏付けられました。BirdやSmithとMeissnerによる総説は、これらの酵素をより広範なメチル化サイクルに統合しており、特定の状況におけるTET駆動型脱メチル化のメカニズムの詳細は引き続き解明されています。

History

維持メチルトランスフェラーゼの概念は、酵素の分子同定よりもはるかに先行していました。1990年代のDNMT1、そしてDNMT3 de novo酵素のクローニングにより、「書き込み」機構が明確になりました。メチル化がどのように能動的に除去されるかという長年の謎は、2009年にTET1が5-メチルシトシンを5-ヒドロキシメチルシトシンに酸化することが示され、酵素的な脱メチル化経路とゲノム内の新しい修飾塩基が明らかになったことで解決され始めました。

Key figures

• En Li
• Masaki Okano
• Anjana Rao
• Mamta Tahiliani
• Yi Zhang

Seminal works

• okano-1999
• tahiliani-2009
• ito-2010

Frequently asked questions

de novoメチルトランスフェラーゼと維持メチルトランスフェラーゼの違いは何ですか？

de novo酵素（DNMT3AおよびDNMT3B）は、以前はメチル化されていなかったシトシンにメチル化を付加して新しいパターンを確立する一方、維持酵素（DNMT1）はDNA複製後に既存のメチル化を新しい鎖にコピーします。

TET酵素はどのようにDNAメチル化を除去しますか？

TET酵素は5-メチルシトシンを5-ヒドロキシメチルシトシンおよびさらに酸化された形態に酸化します。これらは非修飾シトシンに修復され戻されることで、能動的な脱メチル化経路を提供します。あるいは、複製中に維持されなければ、メチル化は受動的に失われる可能性があります。