Basi genetiche della suscettibilità alle malattie

La base genetica della suscettibilità alle malattie riguarda come la variazione ereditata renda gli individui più o meno propensi a sviluppare malattie comuni che non seguono semplici schemi mendeliani. La maggior parte delle condizioni comuni — come la cardiopatia coronarica, il diabete di tipo 2 e molti tumori e disturbi autoimmuni — sono multifattoriali, derivanti dagli effetti combinati e ridotti di molte varianti genetiche insieme a esposizioni ambientali e di stile di vita. Ciò contrasta con i disturbi monogenici, in cui un singolo gene determina in gran parte la malattia.

Definition

La suscettibilità genetica alle malattie è la componente ereditaria del rischio per le malattie multifattoriali, in cui molte varianti genetiche di effetto individuale ridotto si combinano con esposizioni ambientali per influenzare se e quando la malattia si sviluppa, piuttosto che un singolo gene che determina l'esito.

Scope

Questo argomento copre l'architettura multifattoriale (poligenica) delle malattie comuni, il ruolo delle varianti comuni e rare, gli studi di associazione sull'intero genoma come principale strumento di scoperta, i concetti di ereditabilità e ereditabilità mancante, e i punteggi di rischio poligenico come modo per riassumere la suscettibilità genetica aggregata. Si tratta di un riferimento metodologico e concettuale, non di una base per test genetici predittivi o consulenza sul rischio individuale.

Core questions

• Perché le malattie comuni mostrano un'architettura multifattoriale e poligenica piuttosto che un'ereditarietà mendeliana?
• Come gli studi di associazione sull'intero genoma identificano le varianti associate alle malattie, e cosa significano meccanicisticamente i segnali di associazione?
• Cos'è l'ereditabilità 'mancante' e quali spiegazioni sono state proposte per essa?
• Come i punteggi di rischio poligenico aggregano molti effetti ridotti e quali sono i loro limiti?

Key concepts

• Ereditarietà multifattoriale (poligenica)
• Ipotesi variante comune, malattia comune
• Studio di associazione sull'intero genoma (Genome-Wide Association Study, GWAS)
• Ereditabilità ed ereditabilità mancante
• Punteggio di rischio poligenico
• Interazione gene-ambiente
• Disequilibrio di linkage
• Dimensione dell'effetto e frequenza allelica

Mechanisms

La suscettibilità alle malattie comuni riflette l'azione congiunta di molte varianti genetiche, la maggior parte delle quali sono comuni nella popolazione e ciascuna delle quali modifica il rischio solo leggermente, insieme a fattori ambientali e comportamentali. Gli studi di associazione sull'intero genoma testano milioni di varianti in molti individui per trovare quelle statisticamente associate alla malattia, sfruttando il disequilibrio di linkage in modo che i marcatori genotipizzati identifichino varianti causali vicine. L'effetto sommato delle varianti associate può essere espresso come un punteggio di rischio poligenico. Un'osservazione persistente è che le varianti identificate spiegano solo una parte dell'ereditabilità stimata dagli studi familiari — l'ereditabilità 'mancante' — stimolando ricerche su varianti rare, variazione strutturale, interazione gene-ambiente e modelli 'omnigenici' più ampi in cui essenzialmente tutti i geni espressi contribuiscono attraverso reti regolatorie.

Clinical relevance

La comprensione dell'architettura della suscettibilità chiarisce perché la maggior parte delle malattie comuni si aggregano nelle famiglie senza una semplice ereditarietà e informa su come l'evidenza di associazione genetica viene interpretata in patologia ed epidemiologia. Questa voce è concettuale e descrittiva; i punteggi poligenici e i risultati di associazione discussi qui non sono presentati per la predizione individuale, lo screening o il processo decisionale clinico.

Epidemiology

Gli studi di associazione sull'intero genoma hanno identificato un gran numero di loci di rischio per la maggior parte delle malattie comuni, tuttavia individualmente questi conferiscono piccoli cambiamenti di rischio. Le stime di ereditabilità da studi su gemelli e famiglie sono tipicamente sostanziali per le malattie comuni, e il divario tra tale ereditarietà e la varianza spiegata dalle varianti scoperte rimane un'area di studio attiva.

History

Dopo che i primi approcci basati su geni candidati e linkage ebbero successo limitato per le malattie comuni, la catalogazione della variazione umana (le mappe HapMap e SNP) ha permesso gli studi di associazione sull'intero genoma dalla metà degli anni 2000, che hanno rapidamente identificato migliaia di loci. Il riconoscimento che questi spiegavano solo una parte dell'ereditabilità basata sulla famiglia ha inquadrato il dibattito sull'ereditabilità 'mancante', e successivamente i modelli poligenici e omnigenici hanno ridefinito l'architettura delle malattie comuni come altamente distribuita in tutto il genoma.

Debates

Cosa spiega l'ereditabilità 'mancante' delle malattie comuni?

Le varianti comuni identificate da GWAS spiegano solo una parte dell'ereditabilità stimata dagli studi familiari; le spiegazioni proposte includono molte varianti di piccolo effetto non rilevate, varianti rare di effetto maggiore, variazione strutturale, interazione gene-ambiente e ereditabilità sovrastimata, senza una singola risoluzione.

Le malattie comuni sono poligeniche o effettivamente 'omnigeniche'?

L'evidenza che le varianti associate sono distribuite nella maggior parte del genoma ha portato alla proposta che quasi tutti i geni espressi in un tipo cellulare pertinente contribuiscano a un tratto attraverso reti regolatorie, estendendo il modello poligenico e ridefinendo come il meccanismo viene inferito dall'associazione.

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• manolio-2009-sus
• visscher-2017
• boyle-2017

Frequently asked questions

In che modo la suscettibilità alle malattie è diversa da una malattia genetica?

Una malattia genetica come un disturbo monogenico è in gran parte causata da una mutazione specifica, mentre la suscettibilità alle malattie si riferisce alla variazione ereditata che solo aumenta o diminuisce la probabilità di sviluppare una malattia comune e multifattoriale, con l'ambiente e il caso che giocano anch'essi ruoli importanti.

Cosa trova effettivamente uno studio di associazione sull'intero genoma?

Trova varianti genetiche che si presentano più spesso nelle persone con una malattia rispetto a quelle senza, in ampie popolazioni, segnalando regioni del genoma statisticamente collegate al rischio; tali associazioni indicano un coinvolgimento ma non provano di per sé che una particolare variante causi la malattia.