Nomenclatura allelica e genotipizzazione degli aplotipi

I farmacogeni sono descritti non solo da singole varianti, ma da aplotipi denominati — combinazioni di varianti ereditate insieme — mediante un sistema a stella in cui l'allele di riferimento è *1 e ciascun aplotipo variante definito riceve un proprio numero. Questa convenzione di denominazione condivisa consente a laboratori, database e linee guida di fare riferimento allo stesso allele in modo inequivocabile. Questo argomento illustra come gli aplotipi dei farmacogeni vengono definiti, denominati e assemblati in diplotipi.

Definition

La nomenclatura allelica per i farmacogeni è la denominazione standardizzata degli aplotipi — insiemi di varianti di sequenza ereditate insieme sullo stesso cromosoma — tipicamente mediante il nome del gene seguito da un asterisco e un numero (allele stella); la genotipizzazione degli aplotipi è il processo con cui si determinano gli aplotipi portati da un individuo.

Scope

L'argomento tratta la nomenclatura a stella (asterisco), il concetto di aplotipo come insieme di varianti co-ereditate, il processo di genotipizzazione degli aplotipi e di determinazione del diplotype a partire dai dati di genotipo, e il ruolo delle risorse di nomenclatura curate nel mantenere coerenti le definizioni alleliche. È materiale di riferimento sulle convenzioni di denominazione e non fornisce indicazioni farmaco-specifiche.

Core questions

• Cos'è un aplotipo e in cosa differisce da una singola variante?
• Come il sistema a stella denomina gli aplotipi dei farmacogeni?
• Come si determina il diplotype di una persona a partire dai dati di genotipizzazione?
• Perché è necessaria una nomenclatura condivisa e curata tra laboratori e database?

Key concepts

• Aplotipo (insieme di varianti co-ereditate)
• Nomenclatura a stella (asterisco)
• Allele di riferimento (*1) e alleli varianti definiti
• Diplotype (coppia di aplotipi)
• Phasing degli aplotipi e determinazione del diplotype
• Risorse curate di definizione degli alleli

Mechanisms

Un aplotipo di farmacogene è definito da una o più varianti di sequenza che viaggiano insieme su un cromosoma; ciascun aplotipo distinto e riconosciuto riceve un'etichetta a stella, con *1 che denota per convenzione l'allele di riferimento (funzione normale). Determinare il diplotype di un individuo significa identificare i due aplotipi che porta, il che richiede di stabilire quali varianti si trovino sullo stesso cromosoma (phasing) — semplice quando le varianti definiscono univocamente un allele, ma più complesso quando più varianti devono essere considerate insieme. I database curati mantengono le definizioni, in modo che lo stesso allele stella significhi lo stesso insieme di varianti ovunque venga utilizzato, e ciascun allele possa essere associato a una funzione assegnata.

Clinical relevance

Una nomenclatura allelica coerente è la base che consente di applicare in modo riproducibile la previsione del fenotipo metabolico e le linee guida gene-farmaco, poiché la classificazione fenotipica dipende dall'identificazione corretta degli aplotipi presenti. Come contenuto di riferimento, questo argomento illustra il sistema di denominazione e genotipizzazione degli aplotipi; non fornisce istruzioni prescrittive, che appartengono alle linee guida cliniche validate applicate da clinici qualificati.

Epidemiology

L'insieme degli aplotipi osservati e le loro frequenze differiscono tra le popolazioni ancestrali, e alcuni alleli stella sono comuni in una popolazione mentre rari in un'altra; le risorse di nomenclatura esaustive mirano a catturare questa diversità in modo che la genotipizzazione sia accurata in tutti i gruppi.

History

La denominazione a stella ha avuto origine con gli enzimi del citocromo P450 ed è stata mantenuta per anni attraverso pagine dedicate alla nomenclatura degli alleli. Nel 2018 la gestione della nomenclatura degli alleli CYP umani è passata al consorzio PharmVar (Pharmacogene Variation), che ora funge da deposito centrale e versionato delle definizioni degli aplotipi dei farmacogeni, operando accanto a risorse di conoscenza come PharmGKB.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Cosa significa un allele stella come CYP2C19*2?

È un aplotipo denominato: una combinazione definita di varianti di sequenza nel gene CYP2C19 che è stata catalogata e a cui è stato assegnato un numero e una funzione, consentendo a laboratori e linee guida di farvi riferimento in modo coerente.

Perché la genotipizzazione degli aplotipi richiede più della semplice lettura delle varianti individuali?

Poiché un allele è definito da quali varianti vengono ereditate insieme sullo stesso cromosoma, determinare un aplotipo può richiedere il phasing — cioè stabilire la combinazione presente — piuttosto che semplicemente elencare ciascuna variante singolarmente.