Basi genetiche della risposta ai farmaci
La base genetica della risposta ai farmaci è lo studio di come le differenze ereditarie nel DNA di una persona modellano la sua gestione e reazione ai farmaci. La variazione nei geni che codificano enzimi metabolizzanti i farmaci, trasportatori e bersagli farmacologici aiuta a spiegare perché la stessa dose dello stesso farmaco può essere efficace in un paziente, inefficace in un altro e tossica in un terzo. Quest'area, storicamente chiamata farmacogenetica, fornisce le basi concettuali su cui si fondano la farmacogenomica e la prescrizione personalizzata.
Definition
La base genetica della risposta ai farmaci si riferisce alla variazione ereditaria del DNA - principalmente polimorfismi a singolo nucleotide, inserzioni, delezioni, varianti del numero di copie e gli aplotipi che formano - che contribuisce alle differenze interindividuali nell'assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione, efficacia e tossicità dei farmaci.
Scope
Quest'area orienta il lettore verso la componente ereditabile della risposta ai farmaci: le principali classi di farmacogeni (enzimi metabolizzanti, trasportatori, bersagli e loci immuno-correlati), come il polimorfismo genetico si traduce in differenze misurabili nella farmacocinetica e nella farmacodinamica, e come il genotipo viene mappato al fenotipo previsto. La inquadra come concetti di riferimento nella genetica medica piuttosto che come istruzioni di prescrizione, e indica gli argomenti più dettagliati che vi sono annidati.
Sub-topics
Core questions
- Quali geni e varianti genetiche influenzano il modo in cui un individuo processa e risponde a un dato farmaco?
- Come la variazione ereditaria si traduce dal genotipo al fenotipo farmacocinetico e farmacodinamico?
- Perché l'efficacia dei farmaci e il rischio di reazioni avverse differiscono tra individui e tra popolazioni?
- Quale proporzione della variabilità nella risposta ai farmaci è ereditabile rispetto all'ambiente?
Key concepts
- Farmacogeno (enzima metabolizzante i farmaci, trasportatore, bersaglio, locus immunitario)
- Polimorfismo genetico e aplotipo
- Predizione genotipo-fenotipo
- Variazione farmacocinetica versus farmacodinamica
- Ereditarietà della risposta ai farmaci
- Differenze di popolazione e ascendenza nella frequenza allelica
- Determinanti monogenici versus poligenici della risposta
Mechanisms
La variazione ereditaria influisce sulla risposta ai farmaci lungo due ampi assi. La variazione farmacocinetica insorge quando i polimorfismi nei geni per gli enzimi metabolizzanti (come la famiglia del citocromo P450) o i trasportatori di membrana modificano la quantità di farmaco attivo che raggiunge il suo sito d'azione e per quanto tempo. La variazione farmacodinamica insorge quando le varianti nel bersaglio molecolare del farmaco, o nei percorsi di segnalazione a valle e di riconoscimento immunitario, alterano l'entità dell'effetto biologico a una data concentrazione. Sia varianti singole ad alto impatto (tratti monogenici) sia gli effetti combinati di molti loci (tratti poligenici) contribuiscono, e la stessa conseguenza funzionale può derivare da varianti diverse nello stesso gene.
Clinical relevance
La comprensione della base genetica della risposta ai farmaci fa parte della razionale per i test farmacogenomici e la prescrizione personalizzata, e aiuta a spiegare i pattern osservati di fallimento terapeutico e reazioni avverse ai farmaci. Come area di riferimento, descrive come la variazione ereditabile viene concettualizzata e studiata; non fornisce regole di dosaggio o raccomandazioni di trattamento individualizzate, che sono dominio delle linee guida cliniche validate applicate da medici qualificati.
Epidemiology
Le reazioni avverse ai farmaci sono una causa sostanziale di ricoveri ospedalieri e morbilità in regime di ricovero, e una frazione di questo carico è attribuibile alla variazione geneticamente influenzata nella gestione dei farmaci e nella risposta immunitaria. Le frequenze delle varianti farmacogenetiche clinicamente rilevanti differiscono marcatamente tra le popolazioni ancestrali, motivo per cui i dati sulla frequenza allelica e la genetica delle popolazioni sono parte integrante di questo campo.
History
Il campo iniziò con osservazioni della metà del XX secolo secondo cui tratti come la lenta acetilazione dell'isoniazide e la carenza di pseudocolinesterasi erano familiari e predittivi di reazioni insolite ai farmaci, lavoro sintetizzato sotto il termine farmacogenetica da Werner Kalow. Con il completamento del Progetto Genoma Umano e la maturazione della genotipizzazione, la disciplina si è ampliata in farmacogenomica, riformulata da Evans e Relling come la traduzione della genomica funzionale in terapeutica razionale, e successivamente consolidata negli sforzi di implementazione clinica.
Key figures
- Richard Weinshilboum
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Werner Kalow
Related topics
Seminal works
- weinshilboum-2003
- evans-1999
- wang-2011
Frequently asked questions
- Qual è la differenza tra farmacogenetica e farmacogenomica?
- La farmacogenetica si riferisce tradizionalmente allo studio di singoli geni (spesso un enzima) e del loro effetto sulla risposta ai farmaci, mentre la farmacogenomica descrive lo studio più ampio e a livello genomico di molti geni e varianti che influenzano il modo in cui i farmaci funzionano; i termini sono ora spesso usati in modo intercambiabile.
- La genetica determina completamente come una persona risponde a un farmaco?
- No. La variazione ereditaria è un importante contributo, ma età, funzione d'organo, altri farmaci, malattia, dieta e aderenza modellano anche la risposta ai farmaci, quindi il genotipo predice tendenze piuttosto che garantire un risultato.