Rekombinasi Homolog dan Penyambungan Ujung Non-Homolog

Putus untai ganda memutuskan kedua untai heliks DNA dan, jika salah diperbaiki, dapat menyebabkan hilangnya materi genetik atau penataan ulang kromosom. Sel memperbaiki kerusakan tersebut melalui dua jalur utama: rekombinasi homolog, yang menyalin urutan dari templat homolog utuh dan sebagian besar bebas kesalahan, serta penyambungan ujung non-homolog, yang secara langsung menyambungkan kembali ujung yang putus dan dapat bekerja kapan saja tetapi dapat menimbulkan perubahan kecil pada sambungan.

Definition

Rekombinasi homolog (HR) memperbaiki putus untai ganda dengan menggunakan urutan DNA homolog, biasanya kromatid saudari, sebagai templat untuk resintesis yang akurat, sedangkan penyambungan ujung non-homolog (NHEJ) memperbaikinya dengan secara langsung meligasi ujung yang putus dengan sedikit atau tanpa persyaratan homologi urutan.

Scope

Entri ini membandingkan dua jalur perbaikan putus untai ganda, termasuk langkah-langkah masing-masing, peran reseksi ujung dalam mengarahkan pilihan jalur, dan pengaruh fase siklus sel terhadap jalur mana yang mendominasi. Ini adalah referensi mekanistik dan tidak memberikan panduan klinis.

Core questions

• Bagaimana setiap jalur memperbaiki putus untai ganda?
• Apa yang menentukan apakah putus diperbaiki oleh rekombinasi atau oleh penyambungan ujung?
• Mengapa rekombinasi homolog umumnya akurat dan penyambungan ujung terkadang tidak?
• Bagaimana siklus sel memengaruhi pilihan jalur?

Key concepts

• Putus untai ganda
• Reseksi ujung
• Templat homolog (kromatid saudari)
• Invasi untai
• Ligasi ujung langsung
• Pilihan jalur tergantung siklus sel
• Perbaikan bebas kesalahan versus rawan kesalahan
• Penataan ulang kromosom

Mechanisms

Pilihan jalur sebagian besar ditentukan oleh apakah ujung yang putus direseksi. Dalam penyambungan ujung non-homolog, ujung-ujung diikat dan diproses secara minimal kemudian langsung diligasi; Lieber menjelaskan bagaimana jalur ini dapat beroperasi sepanjang siklus sel dan merupakan jalur dominan pada sel mamalia, dengan konsekuensi sesekali mengubah urutan pada sambungan. Dalam rekombinasi homolog, ujung-ujung direseksi untuk mengekspos DNA untai tunggal, yang kemudian menginvasi templat homolog, biasanya kromatid saudari, untuk memulai resintesis yang akurat; Jasin dan Rothstein merinci bagaimana penggunaan salinan urutan yang utuh membuat jalur ini sebagian besar bebas kesalahan. Branzei dan Foiani menjelaskan mengapa pilihan ini terkait dengan siklus sel: rekombinasi homolog lebih disukai pada fase S dan G2 ketika kromatid saudari tersedia sebagai templat, sementara penyambungan ujung dapat bekerja ketika tidak ada templat tersebut.

Clinical relevance

Komponen rekombinasi homolog, termasuk BRCA1 dan BRCA2, adalah penekan tumor yang kehilangannya dikaitkan dengan predisposisi kanker herediter dan dengan sensitivitas tumor terhadap agen perusak DNA dan agen bertarget tertentu; entri ini menjelaskan asosiasi ini sebagai latar belakang mekanistik dan bukan sebagai panduan untuk diagnosis atau pengobatan individu mana pun.

History

Rekombinasi homolog pertama kali dipahami melalui studi genetik meiosis dan rekombinasi mikroba, dan perannya dalam memperbaiki putus untai ganda kromosom ditetapkan pada ragi dan kemudian pada sel mamalia. Komponen molekuler penyambungan ujung non-homolog didefinisikan sebagian melalui mutan yang sensitif terhadap radiasi dan imunodefisiensi, karena jalur ini juga menyambungkan putus yang dihasilkan selama penataan ulang gen antibodi, dan kedua jalur tersebut kemudian ditempatkan dalam respons kerusakan DNA yang lebih luas.

Key figures

• Maria Jasin
• Rodney Rothstein
• Michael Lieber
• Stephen Jackson

Seminal works

• jasin-rothstein-2013
• lieber-2010
• branzei-foiani-2008

Frequently asked questions

Mengapa rekombinasi homolog dianggap lebih akurat daripada penyambungan ujung?

Rekombinasi homolog menyalin urutan yang hilang dari templat homolog utuh, biasanya kromatid saudari, sehingga urutan asli dipulihkan, sedangkan penyambungan ujung non-homolog menyambungkan kembali ujung secara langsung dan dapat menambah atau menghilangkan beberapa nukleotida pada sambungan.

Kapan sel menggunakan setiap jalur?

Rekombinasi homolog lebih disukai pada fase S dan G2 ketika kromatid saudari tersedia sebagai templat, sementara penyambungan ujung non-homolog dapat beroperasi sepanjang siklus sel, termasuk ketika tidak ada templat yang tersedia.