Jalur Kerusakan dan Perbaikan DNA

Lesi yang terus-menerus mengancam genom dan jalur enzimatik khusus yang mengenali, memotong, dan mensintesis ulang DNA yang rusak untuk menjaga urutan tetap utuh.

Definition

Jalur perbaikan DNA adalah sistem enzimatik yang mendeteksi kelas spesifik lesi DNA atau ketidaksesuaian pasangan dan mengembalikan urutan asli, biasanya dengan menghilangkan daerah yang rusak dan mensintesis ulang menggunakan untai komplementer atau templat homolog.

Scope

Topik ini mengkaji jenis-jenis utama kerusakan DNA — modifikasi basa, situs abasik, aduk besar, ketidaksesuaian, dan putusnya untai — serta jalur perbaikan yang sesuai untuk masing-masing: pembalikan langsung, perbaikan eksisi basa, perbaikan eksisi nukleotida, perbaikan ketidaksesuaian, dan perbaikan putusnya untai ganda melalui rekombinasi homolog dan penyambungan ujung non-homolog. Ini membahas logika dan langkah-langkah setiap jalur, bukan penanganan klinis gangguan defisiensi perbaikan.

Core questions

• Apa jenis-jenis utama kerusakan DNA dan dari mana asalnya?
• Bagaimana sel mencocokkan setiap jenis lesi dengan jalur perbaikan yang tepat?
• Bagaimana basa tunggal yang rusak dihilangkan dan diganti tanpa kehilangan informasi?
• Bagaimana putusnya untai ganda, lesi paling berbahaya, diperbaiki?

Key theories

Jalur perbaikan yang disesuaikan dengan lesi

Sel mempertahankan beberapa jalur khusus, masing-masing disesuaikan dengan kelas kerusakan — perbaikan eksisi basa untuk lesi basa kecil, perbaikan eksisi nukleotida untuk aduk besar yang mendistorsi heliks, dan perbaikan ketidaksesuaian untuk kesalahan replikasi — sehingga mesin yang sesuai direkrut untuk setiap lesi.

Restorasi yang diarahkan templat

Karena DNA beruntai ganda, sebagian besar perbaikan menghilangkan bagian yang rusak dari satu untai dan menggunakan untai komplementer yang utuh (atau, untuk putus, dupleks homolog) sebagai templat untuk mengembalikan urutan yang benar.

Mechanisms

Dalam perbaikan eksisi basa, glikosilase DNA menghilangkan basa yang rusak, endonuklease memotong celah, dan polimerase serta ligase mengisi dan menyegelnya. Perbaikan eksisi nukleotida mengenali distorsi besar, memotong oligonukleotida pendek yang mengandung lesi, dan mensintesis ulang celah tersebut. Perbaikan ketidaksesuaian mendeteksi ketidaksesuaian pasca-replikatif, mengidentifikasi dan menghilangkan untai yang baru dibuat, dan mensintesis ulang. Putusnya untai ganda diperbaiki baik oleh rekombinasi homolog, yang menyalin informasi yang hilang dari dupleks saudara, atau oleh penyambungan ujung non-homolog, yang secara langsung mengikat ujung yang putus.

Clinical relevance

Cacat bawaan pada jalur-jalur ini menyebabkan gangguan yang ditandai dengan sensitivitas terhadap mutagen dan peningkatan risiko kanker, dan banyak terapi kanker memanfaatkan defisiensi perbaikan tumor; entri ini membingkai hubungan tersebut sebagai signifikansi dan tidak memberikan panduan diagnostik atau pengobatan.

History

Sepanjang akhir abad kedua puluh, ahli biokimia membedah jalur perbaikan yang berbeda yang sekarang menjadi standar dalam buku teks — eksisi basa, eksisi nukleotida, dan perbaikan ketidaksesuaian — pekerjaan yang diakui oleh Hadiah Nobel Kimia 2015 kepada Lindahl, Sancar, dan Modrich untuk studi mekanistik perbaikan DNA.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Aziz Sancar
• Paul Modrich

Seminal works

• alberts2014
• watson2013

Frequently asked questions

Mengapa putusnya untai ganda sangat berbahaya?

Kedua untai terputus sekaligus, sehingga tidak ada untai komplementer utuh di dekatnya untuk templat perbaikan; kesalahan perbaikan dapat menyebabkan delesi besar atau penataan ulang kromosom.

Bagaimana perbaikan ketidaksesuaian tahu basa mana yang salah?

Ini menargetkan untai yang baru disintesis, yang membawa sinyal transien yang membedakannya dari templat, sehingga basa asli yang benar dipertahankan.