Kerusakan DNA dan Mekanisme Perbaikan
DNA terus-menerus diubah oleh kesalahan replikasi serta oleh serangan kimia dan fisik dari dalam dan luar sel. Kerusakan DNA dan mekanisme perbaikan adalah serangkaian jalur biokimia yang mendeteksi lesi ini dan memperbaikinya atau memicu respons seluler seperti penghentian siklus sel dan kematian sel. Bersama-sama, mekanisme ini menjaga integritas genom di seluruh pembelahan sel dan sepanjang umur organisme.
Definition
Kerusakan DNA dan mekanisme perbaikan meliputi jalur seluler yang mengenali lesi pada DNA, mengembalikan urutan atau struktur yang benar jika memungkinkan, dan memberi sinyal kerusakan pada mesin siklus sel, secara kolektif menjaga stabilitas genom.
Scope
Area ini mengarahkan pembaca pada kelas utama lesi DNA dan jalur perbaikan utama yang melawannya: pembalikan langsung dan perbaikan eksisi lesi basa, perbaikan ketidaksesuaian (mismatch repair) kesalahan replikasi, dan dua jalur untuk memperbaiki kerusakan untai ganda. Ini juga mencakup sistem pengawasan, respons kerusakan DNA, yang menghubungkan deteksi lesi dengan titik pemeriksaan siklus sel dan apoptosis. Ini adalah tinjauan referensi mekanisme; topik-topik terperinci dibahas dalam entri anak.
Sub-topics
Core questions
- Apa saja sumber utama dan jenis kimiawi kerusakan DNA?
- Bagaimana sel memilih di antara jalur perbaikan yang berbeda untuk lesi yang berbeda?
- Bagaimana deteksi kerusakan dihubungkan dengan penghentian siklus sel dan kematian sel?
- Mengapa kegagalan perbaikan berkontribusi pada kanker, penuaan, dan penyakit bawaan?
Key concepts
- Kerusakan endogen versus eksogen
- Pengenalan lesi dan pilihan jalur
- Pembalikan langsung dan perbaikan eksisi
- Perbaikan kerusakan untai ganda
- Sinyal respons kerusakan DNA
- Titik pemeriksaan siklus sel
- Ketidakstabilan genom
Key theories
- Pemeliharaan genom dan asal mula kanker multi-tahap
- Agen endogen dan lingkungan terus-menerus merusak DNA, dan jaringan jalur perbaikan dan respons kerusakan bertindak sebagai penghalang terhadap akumulasi mutasi; hilangnya pertahanan ini adalah jalur menuju ketidakstabilan genom dan karsinogenesis.
Mechanisms
Lesi DNA muncul dari hidrolisis spontan (depurinasi dan deaminasi sitosin), oksidasi, alkilasi, kesalahan replikasi, dan agen eksogen seperti sinar ultraviolet dan radiasi pengion; Lindahl mengukur betapa tidak stabilnya DNA secara kimiawi bahkan tanpa adanya serangan eksternal. Sistem perbaikan yang berbeda menangani lesi yang berbeda: perbaikan eksisi basa menghilangkan modifikasi basa kecil, perbaikan eksisi nukleotida menghilangkan aduk yang besar dan mendistorsi heliks, perbaikan ketidaksesuaian mengoreksi ketidaksesuaian basa-basa dan loop insersi/delesi yang ditinggalkan oleh replikasi, dan kerusakan untai ganda diperbaiki oleh rekombinasi homolog atau penyambungan ujung non-homolog. Di atas jalur-jalur ini terdapat respons kerusakan DNA, di mana kinase sensor menyampaikan sinyal ke efektor yang menghentikan siklus sel, mendorong perbaikan, atau mengarahkan sel ke apoptosis jika kerusakan tidak dapat diperbaiki.
Clinical relevance
Cacat pada jalur-jalur ini mendasari berbagai kondisi manusia, termasuk sindrom predisposisi kanker, dan jalur-jalur yang sama membentuk bagaimana tumor merespons terapi perusak DNA; area ini menjelaskan hubungan-hubungan ini sebagai latar belakang untuk penilaian bukti daripada sebagai panduan untuk diagnosis atau pengobatan individu mana pun.
History
Bidang ini dibangun selama paruh kedua abad kedua puluh, dari penemuan fotoreaktivasi dan perbaikan eksisi hingga pembedahan molekuler jalur-jalur utama. Pengakuan Lindahl tentang ketidakstabilan kimiawi intrinsik DNA membingkai ulang perbaikan sebagai kebutuhan konstan daripada respons sesekali, dan tinjauan integratif oleh Hoeijmakers serta oleh Sancar dan rekan-rekannya menyatukan jalur-jalur terpisah sebagai sistem pemeliharaan genom yang koheren. Hadiah Nobel Kimia 2015 kepada Lindahl, Modrich, dan Sancar mengakui studi mekanistik perbaikan DNA.
Key figures
- Tomas Lindahl
- Aziz Sancar
- Paul Modrich
- Stephen Jackson
- Jan Hoeijmakers
Related topics
Seminal works
- lindahl-1993
- hoeijmakers-2001
- sancar-2004
- jackson-bartek-2009
Frequently asked questions
- Mengapa sel membutuhkan begitu banyak jalur perbaikan yang berbeda?
- Lesi yang berbeda memiliki kimia dan geometri yang berbeda, sehingga sel menggunakan sistem khusus: kerusakan basa kecil ditangani oleh perbaikan eksisi basa, distorsi besar oleh perbaikan eksisi nukleotida, ketidaksesuaian replikasi oleh perbaikan ketidaksesuaian, dan kerusakan untai ganda oleh rekombinasi atau penyambungan ujung.
- Bagaimana perbaikan DNA berhubungan dengan kanker?
- Jalur perbaikan bertindak sebagai penghalang terhadap akumulasi mutasi; ketika jalur ini gagal, ketidakstabilan genom meningkat dan dapat berkontribusi pada kanker, itulah sebabnya cacat perbaikan bawaan meningkatkan risiko kanker.