Jenis dan Sumber Kerusakan DNA

Kerusakan DNA adalah setiap perubahan pada struktur kimia DNA yang menyimpang dari keadaan normalnya yang tidak rusak. Kerusakan ini muncul baik dari agen di dalam sel, seperti spesies oksigen reaktif dan ketidakstabilan inheren molekul DNA, maupun dari agen di luarnya, seperti sinar ultraviolet, radiasi pengion, dan mutagen kimia. Mengklasifikasikan lesi berdasarkan kimia dan sumbernya menjelaskan mengapa sel membutuhkan beberapa jalur perbaikan yang berbeda.

Definition

Kerusakan DNA mengacu pada perubahan kimia atau struktural DNA, termasuk basa yang dimodifikasi atau hilang, situs apurinik/apirimidinik, putusnya untai tunggal dan ganda, serta ikatan silang antar-untai atau intra-untai, yang dihasilkan oleh proses endogen atau oleh agen fisik dan kimia eksogen.

Scope

Entri ini mengkaji kategori utama lesi DNA, mulai dari modifikasi basa dan situs apurinik/apirimidinik hingga putusnya untai tunggal dan ganda serta ikatan silang, serta sumber endogen dan eksogen yang menghasilkannya. Entri ini memperlakukan kerusakan sebagai masukan bagi sistem perbaikan; jalur yang menghilangkan lesi ini dibahas dalam entri terkait.

Core questions

• Jenis lesi kimia apa yang dapat dialami DNA?
• Sumber mana yang endogen dan mana yang eksogen?
• Seberapa sering kerusakan DNA spontan dan intrinsik terjadi?
• Mengapa jenis lesi menentukan jalur perbaikan mana yang terlibat?

Key concepts

• Kerusakan endogen
• Kerusakan eksogen
• Lesi basa oksidatif
• Depurinasi dan deaminasi
• Alkilasi
• Dimer pirimidin
• Putusnya untai tunggal dan ganda
• Ikatan silang antar-untai

Key theories

Ketidakstabilan kimia intrinsik DNA

DNA tidak inert secara kimiawi: hidrolisis spontan menyebabkan depurinasi dan deaminasi pada laju yang signifikan, sehingga sebagian besar kerusakan berasal dari ketidakstabilan molekul itu sendiri daripada dari agen eksternal, menjadikan perbaikan sebagai kebutuhan berkelanjutan.

Mechanisms

Kerusakan endogen meliputi hilangnya basa secara hidrolitik (depurinasi) dan deaminasi sitosin menjadi urasil, lesi oksidatif seperti 8-oksoguanin yang dihasilkan oleh spesies oksigen reaktif dari metabolisme, dan kesalahan replikasi; Lindahl menunjukkan bahwa reaksi spontan ini cukup sering terjadi sehingga mengancam integritas genom dengan sendirinya. Sumber eksogen menambahkan lesi lebih lanjut: sinar ultraviolet menghasilkan dimer pirimidin siklobutana dan fotoproduk 6-4 yang mendistorsi heliks, radiasi pengion menghasilkan putusnya untai termasuk putusnya untai ganda, dan agen kimia menghasilkan basa teralkilasi, aduk besar, dan ikatan silang. Karena lesi ini berbeda secara kimiawi dan dalam seberapa besar mereka mendistorsi heliks ganda, mereka dikenali dan diproses oleh sistem perbaikan yang berbeda, itulah sebabnya jenis dan sumber kerusakan menjadi prinsip pengorganisasian untuk sisa area ini.

Clinical relevance

Spektrum kerusakan DNA mendasari efek mutagenik dan karsinogenik dari agen seperti asap tembakau, paparan ultraviolet, dan radiasi pengion, dan induksi kerusakan yang disengaja adalah dasar radioterapi dan banyak kemoterapi; entri ini menjelaskan hubungan tersebut sebagai latar belakang mekanistik dan bukan sebagai saran tentang paparan atau pengobatan untuk individu mana pun.

History

Pekerjaan awal memperlakukan mutasi terutama sebagai respons terhadap mutagen eksternal, tetapi pengakuan bahwa DNA meluruh secara spontan membingkai ulang kerusakan sebagai proses internal yang tak terhindarkan. Sintesis Lindahl tahun 1993 tentang laju peluruhan hidrolitik dan oksidatif menetapkan skala kerusakan endogen, dan tinjauan integratif selanjutnya menempatkan katalog lengkap lesi dan sumbernya dalam kerangka pemeliharaan genom.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Jan Hoeijmakers
• Stephen Jackson
• Jiri Bartek

Seminal works

• lindahl-1993
• hoeijmakers-2001
• ciccia-elledge-2010

Frequently asked questions

Apakah sebagian besar kerusakan DNA berasal dari lingkungan?

Tidak. Sebagian besar kerusakan DNA bersifat endogen, berasal dari ketidakstabilan kimia DNA itu sendiri dan dari spesies oksigen reaktif yang dihasilkan oleh metabolisme normal, selain agen eksogen seperti sinar ultraviolet dan radiasi.

Mengapa putusnya untai ganda dianggap sangat berbahaya?

Putusnya untai ganda memutuskan kedua untai heliks sekaligus, sehingga tidak ada untai komplementer utuh untuk disalin di situs tersebut; jika salah diperbaiki dapat menyebabkan penataan ulang kromosom, itulah sebabnya jalur khusus menanganinya.