Titik Periksa Kerusakan DNA dan Jalur p53

Ketika DNA rusak, sel tidak hanya memperbaiki lesi: sel menghentikan siklus sel untuk menyediakan waktu perbaikan dan, jika kerusakan parah, dapat memicu penuaan atau kematian sel terprogram. Titik periksa kerusakan DNA adalah sirkuit pengawasan yang menghubungkan deteksi lesi dengan keputusan-keputusan ini, dan faktor transkripsi p53 adalah pusat utama di mana respons terhadap banyak bentuk kerusakan dilaksanakan.

Definition

Titik periksa kerusakan DNA adalah jalur pensinyalan yang mendeteksi lesi DNA atau replikasi yang terhenti dan menghentikan progresi siklus sel untuk memungkinkan perbaikan; jalur p53 adalah cabang hilir di mana faktor transkripsi p53, yang diaktifkan melalui pensinyalan ini, mengatur gen-gen yang mengendalikan penghentian siklus sel, penuaan, dan apoptosis.

Scope

Entri ini menjelaskan bagaimana kerusakan dideteksi dan ditransduksi oleh kinase ATM dan ATR, bagaimana titik periksa menghentikan siklus sel, dan bagaimana jalur p53 mengintegrasikan sinyal-sinyal ini untuk mendorong perbaikan, penghentian, penuaan, atau apoptosis. Entri ini memperlakukan logika pensinyalan sebagai referensi mekanistik dan tidak memberikan panduan klinis.

Core questions

• Bagaimana sel merasakan kerusakan DNA dan mengubahnya menjadi sinyal?
• Bagaimana titik periksa menghentikan siklus sel untuk memungkinkan perbaikan?
• Apa peran p53 dalam respons kerusakan?
• Bagaimana sel memutuskan antara penghentian, penuaan, dan kematian?

Key concepts

• Logika sensor, transduser, efektor
• Kinase ATM dan ATR
• Kinase titik periksa CHK1 dan CHK2
• Titik periksa G1/S, intra-S, dan G2/M
• Stabilisasi dan aktivasi p53
• Penghentian siklus sel
• Penuaan
• Apoptosis

Key theories

Respons kerusakan DNA sebagai jaringan sensor-transduser-efektor

Kerusakan DNA ditangani oleh jaringan pensinyalan di mana sensor mendeteksi lesi, kinase transduser seperti ATM dan ATR memperkuat dan menyampaikan sinyal, dan efektor termasuk kinase titik periksa dan p53 memberlakukan penghentian siklus sel, perbaikan, atau kematian, mengoordinasikan respons seluler terhadap stres genotoksik.

Mechanisms

Kerusakan dideteksi oleh kompleks sensor yang mengaktifkan kinase apikal ATM dan ATR; Bakkenist dan Kastan menunjukkan bahwa ATM diaktifkan oleh autofosforilasi dan disosiasi dimer tidak aktif sebagai respons terhadap putusnya untai ganda. Kinase-kinase ini memfosforilasi berbagai substrat, yang dipetakan secara luas oleh Matsuoka dan rekan-rekan, termasuk kinase titik periksa CHK1 dan CHK2, yang memperlambat atau menghentikan siklus sel pada transisi G1/S, intra-S, dan G2/M untuk menyediakan waktu perbaikan. Efektor sentral adalah p53: pensinyalan kerusakan menstabilkan dan mengaktifkan p53, yang digambarkan oleh Kruse dan Gu diatur melalui modifikasi pasca-translasi dan pergantian, dan yang digambarkan oleh Vousden dan Prives mengorkestrasi program transkripsi yang dapat mendorong penghentian siklus sel, penuaan, atau apoptosis tergantung pada konteks. Keputusan di antara hasil-hasil ini mengintegrasikan jenis dan tingkat kerusakan dengan keadaan seluler.

Clinical relevance

Gen yang mengkode p53 termasuk yang paling sering berubah pada kanker manusia, dan hilangnya fungsi titik periksa berkontribusi pada ketidakstabilan genom; status titik periksa dan p53 juga memengaruhi bagaimana sel merespons terapi perusak DNA. Entri ini menyajikan asosiasi-asosiasi ini sebagai latar belakang mekanistik daripada sebagai panduan untuk diagnosis atau pengobatan individu mana pun.

History

Konsep titik periksa diartikulasikan dalam genetika ragi sebagai kontrol yang membuat peristiwa siklus sel selanjutnya bergantung pada penyelesaian peristiwa sebelumnya, dan penemuan gen titik periksa yang responsif terhadap kerusakan mengaitkannya dengan stabilitas genom. Identifikasi p53 pertama sebagai mitra onkoprotein dan kemudian sebagai penekan tumor, bersama dengan penempatan ATM dan ATR di kepala jaringan pensinyalan, menyatukan untai titik periksa dan p53 menjadi respons kerusakan DNA yang terintegrasi.

Key figures

• Stephen Elledge
• Michael Kastan
• Karen Vousden
• Carol Prives
• Wei Gu

Seminal works

• zhou-elledge-2000
• bakkenist-kastan-2003
• vousden-prives-2009

Frequently asked questions

Apa sebenarnya yang dilakukan titik periksa siklus sel ketika DNA rusak?

Titik periksa menghentikan progresi siklus sel pada transisi seperti G1/S atau G2/M, memberikan waktu bagi sel untuk memperbaiki kerusakan sebelum replikasi atau pembelahan berlanjut dan lesi diperbanyak.

Mengapa p53 disebut penjaga genom?

Karena pensinyalan kerusakan mengaktifkan p53 untuk memicu penghentian siklus sel, penuaan, atau apoptosis, mencegah sel dengan DNA rusak untuk membelah; peran protektif inilah mengapa hilangnya fungsi p53 sangat umum pada kanker.