Sindrom Kanker Herediter

Sindrom kanker herediter adalah kondisi bawaan di mana perubahan garis benih — biasanya pada gen penekan tumor atau perbaikan DNA — secara substansial meningkatkan risiko seumur hidup seseorang terhadap satu atau lebih jenis kanker, seringkali pada usia yang lebih muda dan dalam pola karakteristik di seluruh keluarga. Meskipun sindrom ini hanya menyumbang sebagian kecil dari semua kanker, sindrom ini sangat penting untuk memahami cara kerja gen kanker dan mendefinisikan kelompok-kelompok yang penilaian risikonya dan pengawasan yang disesuaikan dipertimbangkan.

Definition

Sindrom kanker herediter adalah kelainan yang disebabkan oleh varian patogen garis benih (turunan) yang memberikan predisposisi yang sangat meningkat, seringkali dominan autosomal, terhadap kanker spesifik, biasanya dengan onset yang lebih awal dan pengelompokan kanker dalam keluarga.

Scope

Topik ini mencakup dasar genetik predisposisi kanker bawaan, model dua-pukulan yang menjelaskan sindrom penekan tumor, sindrom utama yang dikenal dan kanker terkait, serta fitur-fitur yang menimbulkan kecurigaan penyebab herediter. Ini adalah pengetahuan referensi tentang sindrom dan biologinya, bukan protokol untuk pengujian genetik atau intervensi pengurangan risiko pada individu.

Core questions

• Bagaimana varian garis benih yang diwariskan meningkatkan risiko kanker, dan mengapa sebagian besar sindrom tersebut disebabkan oleh gen penekan tumor atau perbaikan DNA?
• Fitur klinis dan riwayat keluarga apa yang menunjukkan penyebab kanker herediter daripada sporadis?
• Apa saja sindrom kanker herediter utama dan kanker apa yang terkait dengannya?
• Bagaimana identifikasi sindrom mengubah penilaian risiko untuk individu dan kerabat mereka?

Key concepts

• Mutasi garis benih versus somatik
• Gen penekan tumor
• Hipotesis dua-pukulan
• Pewarisan dominan autosomal dengan penetrasi variabel
• Kanker payudara dan ovarium herediter (BRCA1/BRCA2)
• Sindrom Lynch dan defisiensi perbaikan ketidaksesuaian
• Poliposis adenomatosa familial
• Tanda bahaya riwayat keluarga kanker

Key theories

Hipotesis dua-pukulan Knudson

Dalam sindrom penekan tumor, individu mewarisi satu alel yang cacat di setiap sel, sehingga satu 'pukulan' somatik tambahan sudah cukup untuk menonaktifkan gen dan memulai kanker, menjelaskan penyakit yang lebih awal dan seringkali bilateral atau multifokal yang terlihat pada kasus bawaan.

Mechanisms

Sebagian besar sindrom kanker herediter berasal dari varian patogen garis benih pada gen penekan tumor atau perbaikan DNA. Analisis Knudson tentang retinoblastoma menetapkan model dua-pukulan: pukulan pertama yang diwariskan yang ada di semua sel berarti hanya satu peristiwa somatik lebih lanjut yang diperlukan untuk kehilangan fungsi gen, yang menjelaskan onset yang lebih awal dan tumor multifokal atau bilateral yang khas dari penyakit bawaan. Pada kanker payudara dan ovarium herediter, varian BRCA1 atau BRCA2 garis benih mengganggu perbaikan DNA rekombinasi homolog dan secara substansial meningkatkan risiko kanker payudara dan ovarium; pada sindrom Lynch, perbaikan ketidaksesuaian DNA yang cacat mendorong ketidakstabilan mikrosatelit dan predisposisi terutama terhadap kanker kolorektal dan endometrium. Tema yang sama adalah bahwa cacat bawaan dalam pemeliharaan genom menurunkan ambang batas untuk transformasi ganas.

Clinical relevance

Mengenali fitur-fitur yang menunjukkan sindrom herediter — usia muda saat diagnosis, beberapa kanker primer, kombinasi kanker yang khas, dan riwayat keluarga yang kuat — membingkai kapan evaluasi genetik mungkin relevan dan menjelaskan mengapa kerabat mungkin berbagi risiko. Entri ini menjelaskan sindrom dan biologinya sebagai pengetahuan referensi dan tidak memberikan rekomendasi individual tentang pengujian genetik, jadwal pengawasan, atau prosedur pengurangan risiko, yang ditentukan oleh pedoman saat ini dan penilaian spesialis.

Epidemiology

Sindrom herediter menyumbang sebagian kecil dari kanker secara keseluruhan — sekitar persentase kecil untuk sebagian besar kanker umum — tetapi sindrom ini memberikan risiko relatif yang tinggi dalam keluarga yang terkena. Varian BRCA1 dan BRCA2 yang diwariskan secara nyata meningkatkan risiko kanker payudara dan ovarium seumur hidup, dan sindrom Lynch termasuk di antara predisposisi bawaan yang lebih umum terhadap kanker kolorektal dan endometrium, dengan risiko yang bergantung pada gen dan varian spesifik.

History

Genetika kanker bawaan dibuka oleh studi statistik retinoblastoma Knudson tahun 1971, yang menyimpulkan model dua-pukulan yang kemudian dikonfirmasi pada tingkat molekuler. Studi berbasis keluarga, terutama hubungan Mary-Claire King antara kanker payudara onset dini dengan lokus pada kromosom 17, mengarah pada kloning BRCA1 pada tahun 1994, sementara studi panjang Henry Lynch tentang keluarga yang rentan kanker mendefinisikan sindrom yang menyandang namanya dan dikaitkan dengan defisiensi perbaikan ketidaksesuaian. Bersama-sama ini membentuk kerangka kerja modern predisposisi kanker herediter.

Key figures

• Alfred Knudson
• Mary-Claire King
• Henry Lynch
• Albert de la Chapelle

Seminal works

• knudson-1971
• miki-1994
• lynch-2003

Frequently asked questions

Apakah mewarisi varian predisposisi kanker berarti seseorang pasti akan menderita kanker?

Tidak. Varian ini meningkatkan risiko, seringkali secara substansial, tetapi penetrasi tidak lengkap dan bervariasi; gen, varian, dan faktor lain yang spesifik memengaruhi apakah dan kapan kanker berkembang, sehingga varian yang diwariskan menunjukkan kerentanan yang meningkat daripada kepastian.

Fitur apa yang menunjukkan bahwa kanker mungkin bersifat herediter?

Diagnosis pada usia yang luar biasa muda, beberapa kanker primer pada satu orang, kombinasi kanker yang khas, dan beberapa kerabat dekat yang terkena di beberapa generasi adalah petunjuk yang dikenal yang mendorong pertimbangan sindrom herediter.