Sindrom Lynch (HNPCC)

Sindrom Lynch, yang secara historis disebut kanker kolorektal nonpoliposis herediter (HNPCC), adalah sindrom kanker kolorektal herediter yang paling umum. Sindrom ini diakibatkan oleh perubahan germline pada gen perbaikan ketidaksesuaian DNA, yang menyebabkan tumor tidak dapat memperbaiki kesalahan replikasi tertentu dan memberikan peningkatan risiko seumur hidup terhadap kanker kolorektal dan beberapa kanker lainnya, biasanya tanpa poliposis berlebihan yang terlihat pada FAP.

Definition

Sindrom Lynch adalah predisposisi kanker dominan autosomal yang disebabkan oleh varian patogen germline pada gen perbaikan ketidaksesuaian DNA (seperti MLH1, MSH2, MSH6, dan PMS2) atau pada EPCAM, yang ditandai oleh tumor yang tidak stabil mikrosatelit dan peningkatan risiko seumur hidup terhadap kanker kolorektal dan kanker lainnya tanpa poliposis difus.

Scope

Topik ini mencakup dasar molekuler sindrom Lynch dalam perbaikan ketidaksesuaian DNA, fenotipe tumor yang dihasilkan dari instabilitas mikrosatelit, spektrum kanker terkait, dan cara sindrom ini diidentifikasi. Ini adalah tinjauan referensi dan tidak memberikan jadwal pengawasan individual atau instruksi pengobatan.

Key concepts

• Gen perbaikan ketidaksesuaian DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) dan EPCAM
• Instabilitas mikrosatelit (MSI)
• Imunohistokimia untuk protein perbaikan ketidaksesuaian
• Spektrum kanker terkait (kolorektal, endometrium, lainnya)
• Kriteria Amsterdam dan pedoman Bethesda yang direvisi
• Pengujian tumor universal dan pengujian genetik berjenjang

Key theories

Defisiensi perbaikan ketidaksesuaian dan instabilitas mikrosatelit

Hilangnya fungsi perbaikan ketidaksesuaian DNA menyebabkan kesalahan replikasi pada sekuens berulang tidak terkoreksi, menghasilkan instabilitas mikrosatelit dan fenotipe hipermutabel yang mendorong tumorigenesis kolorektal dan ekstracolonic yang dipercepat.

Mechanisms

Varian patogen germline menginaktivasi satu alel gen perbaikan ketidaksesuaian; hilangnya somatik alel kedua dalam sel tumor menghilangkan fungsi perbaikan, sehingga kesalahan yang terjadi selama replikasi DNA pada sekuens berulang pendek tidak terkoreksi. Ini menghasilkan instabilitas mikrosatelit dan beban mutasi tinggi yang mempercepat progresi kanker kolorektal dan tumor epitel lainnya. Fenotipe defisien perbaikan ketidaksesuaian dapat dideteksi pada tumor melalui pengujian molekuler untuk instabilitas mikrosatelit atau dengan imunohistokimia yang menunjukkan hilangnya protein yang sesuai, yang mendukung identifikasi sindrom tersebut.

Clinical relevance

Sindrom Lynch diidentifikasi dalam program kanker herediter karena individu dan kerabat yang terkena memiliki peningkatan risiko seumur hidup terhadap kanker kolorektal, endometrium, dan kanker lainnya, dan karena fenotipe defisien perbaikan ketidaksesuaian memiliki implikasi untuk evaluasi tumor. Entri ini menjelaskan sindrom sebagai materi referensi dan bukan sumber rekomendasi pengawasan atau pengobatan individual.

Epidemiology

Sindrom Lynch adalah sindrom kanker kolorektal herediter yang paling umum dan menyumbang sebagian kecil namun penting dari semua kanker kolorektal, serta bagian yang signifikan dari kanker endometrium. Banyak pembawa tetap tidak teridentifikasi, yang telah memotivasi pendekatan seperti pengujian tumor universal pada kanker kolorektal dan endometrium untuk menemukan probandus dan mendorong pengujian berjenjang pada kerabat.

Evidence & guidelines

Identifikasi MSH2 dan MLH1 sebagai gen perbaikan ketidaksesuaian yang mendasari sindrom ini menetapkan dasar molekulernya, dan badan profesional seperti American College of Gastroenterology dan masyarakat UK yang berkolaborasi menerbitkan pedoman tentang pengujian dan manajemen sindrom kanker gastrointestinal herediter termasuk sindrom Lynch. Ini menjelaskan bukti dan konsensus daripada mengarahkan perawatan individu mana pun.

History

Deskripsi klinis Henry Lynch tentang pengelompokan kanker familial tanpa poliposis mendefinisikan sindrom yang menyandang namanya. Pada awal 1990-an, penemuan bahwa varian germline pada gen perbaikan ketidaksesuaian DNA, dimulai dengan MSH2 dan MLH1, menyebabkan kondisi tersebut menjelaskan fenotipe instabilitas mikrosatelit pada tumor dan mengubah diagnosis dari kriteria murni klinis menjadi pengujian molekuler dan genetik.

Debates

Bagaimana pembawa sindrom Lynch harus diidentifikasi?

Kriteria klinis seperti pedoman Amsterdam dan Bethesda melewatkan beberapa pembawa, mendorong pergeseran ke arah pengujian tumor universal pada kanker kolorektal dan endometrium untuk defisiensi perbaikan ketidaksesuaian, sebuah pendekatan yang cakupan dan implementasinya terus didiskusikan.

Key figures

• Henry Lynch
• Richard Fishel
• Richard Kolodner
• Bert Vogelstein

Seminal works

• fishel-1993
• bronner-1994

Frequently asked questions

Mengapa sindrom Lynch disebut nonpoliposis?

Tidak seperti poliposis adenomatosa familial, sindrom Lynch biasanya tidak menghasilkan ratusan polip; kanker muncul dari sejumlah kecil adenoma, sehingga nama lama menekankan tidak adanya poliposis difus.

Apa itu instabilitas mikrosatelit dan mengapa penting dalam sindrom Lynch?

Instabilitas mikrosatelit adalah akumulasi kesalahan yang tidak terkoreksi pada sekuens DNA berulang yang dihasilkan dari perbaikan ketidaksesuaian yang cacat; mendeteksinya dalam tumor adalah petunjuk kunci yang membantu mengidentifikasi sindrom Lynch.