Metabolisme dan Efek Lintas Pertama

Metabolisme lintas pertama, juga disebut efek lintas pertama atau eliminasi prasisemik, adalah hilangnya obat yang diberikan secara oral karena metabolisme sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Obat yang diserap dari usus bergerak melalui dinding usus dan hati melalui vena porta, dan enzim di jaringan ini dapat memetabolisme sebagian besar obat pada lintas pertama ini, menurunkan bioavailabilitas oral, terkadang secara drastis.

Definition

Metabolisme lintas pertama adalah biotransformasi prasisistemik obat yang diserap secara oral selama perjalanan awalnya melalui dinding usus dan hati, yang mengurangi fraksi dosis yang mencapai sirkulasi sistemik dan dengan demikian menurunkan bioavailabilitas oral.

Scope

Entri ini mencakup jalur anatomi yang menciptakan efek lintas pertama, enzim dinding usus dan hati yang bertanggung jawab, cara ekstraksi mengurangi bioavailabilitas oral, dan variabilitas yang membuat efek tersebut bergantung pada obat dan pasien. Ini memperlakukan metabolisme lintas pertama sebagai konsep mekanistik dalam biofarmasetika dan farmakokinetika, bukan sebagai panduan dosis.

Core questions

• Mengapa obat yang diserap secara oral melewati hati sebelum mencapai bagian tubuh lainnya?
• Jaringan dan enzim mana yang berkontribusi terhadap kehilangan prasisistemik?
• Bagaimana ekstraksi lintas pertama diterjemahkan menjadi penurunan bioavailabilitas oral?
• Mengapa besarnya efek lintas pertama bervariasi antar obat dan individu?

Key concepts

• Sirkulasi porta dan transit hepatik
• Metabolisme dinding usus (enterosit)
• Rasio ekstraksi hati
• Kehilangan prasisistemik dan bioavailabilitas oral
• Rute yang melewati lintas pertama
• Variabilitas interindividual dalam metabolisme lintas pertama

Mechanisms

Setelah penyerapan oral, obat melintasi epitel usus dan memasuki vena porta, yang membawanya ke hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Enzim metabolisme di enterosit dan hepatosit dapat melakukan biotransformasi sebagian obat pada satu lintasan ini, sehingga fraksi yang lolos dari eliminasi prasisistemik sama dengan satu dikurangi ekstraksi usus dan hati gabungan. Obat dengan rasio ekstraksi hati yang tinggi kehilangan sebagian besar dosis pada lintas pertama dan oleh karena itu memiliki bioavailabilitas oral yang rendah dan seringkali bervariasi, sedangkan rute seperti pemberian intravena, sublingual, atau transdermal sebagian atau seluruhnya melewati kehilangan ini. Karena enzim yang bertanggung jawab bervariasi dalam ekspresi dan aktivitas, efek lintas pertama berbeda secara substansial antar individu.

Clinical relevance

Efek lintas pertama menjelaskan mengapa beberapa obat memerlukan dosis oral yang jauh lebih besar daripada dosis intravena, mengapa agen tertentu diberikan melalui rute non-oral, dan mengapa paparan oral dapat sangat bervariasi antar individu. Ini adalah konsep referensi untuk menafsirkan paparan yang bergantung pada rute dan pasien; ini mengkarakterisasi disposisi obat dan bukan merupakan dasar untuk keputusan dosis individual.

Evidence & guidelines

Kerangka konseptual eliminasi lintas pertama dan hubungannya dengan rasio ekstraksi hati disintesis oleh Pond dan Tozer, yang tinjauannya tetap menjadi referensi standar, dan dikodifikasi dalam buku teks farmakokinetika seperti Rowland dan Tozer. Tam meninjau variasi interindividual yang substansial dalam metabolisme prasisistemik, menyoroti mengapa obat yang bergantung pada lintas pertama menunjukkan paparan oral yang bervariasi.

History

Seiring berkembangnya farmakokinetika kuantitatif, pengamatan bahwa beberapa obat memiliki paparan oral yang jauh lebih rendah daripada intravena dikaitkan dengan metabolisme selama perjalanan wajib melalui usus dan hati. Tinjauan Pond dan Tozer tahun 1984 mengonsolidasikan konsep dasar dan konsekuensi klinis eliminasi lintas pertama, dan pekerjaan selanjutnya, termasuk tinjauan Tam, memperluas perhatian pada variabilitas interindividualnya yang mencolok.

Key figures

• Susan Pond
• Thomas Tozer
• Malcolm Rowland
• Yun Tam

Seminal works

• pond-tozer-1984
• tam-1993

Frequently asked questions

Mengapa metabolisme lintas pertama menurunkan bioavailabilitas oral?

Karena obat yang diserap secara oral harus melewati dinding usus dan hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik, enzim di sana dapat memetabolisme sebagian dosis pada lintas pertama ini, sehingga lebih sedikit yang mencapai bagian tubuh lainnya.

Rute pemberian mana yang menghindari efek lintas pertama?

Rute yang tidak mengantarkan obat ke sirkulasi porta terlebih dahulu, seperti pemberian intravena, sublingual, dan transdermal, sebagian atau seluruhnya melewati metabolisme hepatik prasisistemik.