Eliminasi Hepatik

Eliminasi hepatik adalah pembersihan obat oleh hati melalui metabolisme dan sekresi bilier. Efisiensinya ditangkap oleh bersihan hepatik, yang model fisiologisnya dinyatakan dalam tiga kuantitas: aliran darah hati, fraksi obat yang tidak terikat, dan kapasitas intrinsik hati untuk memetabolisme obat. Apakah suatu obat bersifat terbatas aliran (flow-limited) atau terbatas kapasitas (capacity-limited) bergantung pada bagaimana kombinasi dari ketiga kuantitas ini.

Definition

Eliminasi hepatik adalah pembersihan obat yang tidak dapat diubah oleh hati melalui metabolisme dan ekskresi bilier, yang dikuantifikasi sebagai bersihan hepatik dan dijelaskan secara fisiologis oleh aliran darah hati, fraksi tidak terikat, dan bersihan intrinsik.

Scope

Entri ini mencakup model fisiologis bersihan hepatik, rasio ekstraksi dan konsep lintas pertama, peran enzim pemetabolisme obat dan transporter ambilan hepatik, serta faktor-faktor yang membatasi bersihan. Entri ini memperlakukan eliminasi hepatik sebagai proses farmakokinetik untuk referensi; ini bukan panduan dosis untuk penyakit hati.

Core questions

• Bagaimana aliran darah hati, pengikatan protein, dan bersihan intrinsik secara bersama-sama menentukan bersihan hepatik?
• Apa yang membedakan obat dengan ekstraksi tinggi (terbatas aliran) dari obat dengan ekstraksi rendah (terbatas kapasitas)?
• Bagaimana model 'well-stirred' dan 'parallel-tube' hati berbeda dalam prediksinya?
• Bagaimana transporter ambilan hepatik dan enzim metabolik secara bersama-sama mengatur eliminasi?

Key concepts

• Bersihan hepatik
• Rasio ekstraksi
• Metabolisme lintas pertama
• Bersihan intrinsik
• Eliminasi terbatas aliran versus terbatas kapasitas
• Transporter ambilan hepatik
• Pengikatan protein

Key theories

Model 'well-stirred' (kesetimbangan vena) bersihan hepatik

Hati diperlakukan sebagai satu kompartemen yang tercampur dengan baik di mana konsentrasi obat yang mendorong metabolisme sama dengan konsentrasi tidak terikat yang meninggalkan organ, memberikan bersihan hepatik sebagai fungsi aliran darah, fraksi tidak terikat, dan bersihan intrinsik.

Model 'parallel-tube' (sinusoidal) bersihan hepatik

Hati dimodelkan sebagai serangkaian tabung paralel di mana konsentrasi obat menurun dari inlet ke outlet, memprediksi sensitivitas bersihan yang sedikit berbeda terhadap perubahan aliran dan bersihan intrinsik dibandingkan model 'well-stirred'.

Mechanisms

Darah yang memasuki hati membawa obat yang dapat diambil ke dalam hepatosit (seringkali oleh transporter ambilan seperti OATP1B1), dimetabolisme oleh enzim pemetabolisme obat, dan disekresikan ke dalam empedu. Model bersihan fisiologis menggabungkan tiga penentu — aliran darah hati, fraksi obat yang tidak terikat, dan bersihan intrinsik (kapasitas metabolik jika akses tidak terbatas) — menjadi rasio ekstraksi, yaitu fraksi obat yang dihilangkan dalam satu lintasan. Untuk obat dengan ekstraksi tinggi, bersihan mendekati dan dibatasi oleh aliran darah, sehingga perubahan aktivitas enzim atau pengikatan tidak terlalu berpengaruh; untuk obat dengan ekstraksi rendah, bersihan dibatasi oleh bersihan intrinsik dan fraksi tidak terikat, sehingga induksi atau penghambatan enzim dan perubahan pengikatan memiliki efek besar. Obat yang masuk ke hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik dapat mengalami metabolisme lintas pertama yang ekstensif, mengurangi jumlah yang menjadi tersedia.

Clinical relevance

Eliminasi hepatik menjelaskan mengapa beberapa obat menunjukkan kehilangan lintas pertama yang besar, mengapa penghambatan atau induksi enzim mengubah paparan terutama untuk obat dengan ekstraksi rendah, dan mengapa penyakit hati mengubah penanganan obat. Topik ini mendukung interpretasi studi farmakokinetik dan interaksi obat; ini menjelaskan mekanisme untuk referensi dan bukan dasar untuk dosis individual.

Evidence & guidelines

Kerangka bersihan fisiologis didasarkan pada analisis fundamental Wilkinson dan Shand serta Pang dan Rowland, yang mendefinisikan rasio ekstraksi dan model hati yang bersaing. Kontribusi transporter ambilan hepatik seperti OATP1B1 ditinjau oleh Niemi dan rekan, dan metode untuk memperkirakan bersihan intrinsik secara in vitro, termasuk koreksi untuk pengikatan mikrosomal, dibahas oleh Austin dan rekan.

History

Pandangan modern tentang eliminasi hepatik muncul pada tahun 1975 ketika Wilkinson dan Shand merumuskan kembali pembersihan obat di hati dalam hal aliran, pengikatan, dan bersihan intrinsik, dan pada tahun 1977 ketika Pang dan Rowland memformalkan model 'well-stirred' dan 'parallel-tube'. Sejak tahun 1990-an dan seterusnya, karakterisasi molekuler enzim sitokrom P450 dan transporter hepatik menambahkan lapisan mekanistik pada model fisiologis ini.

Debates

Model fisiologis hati mana yang paling baik memprediksi bersihan hepatik?

Model 'well-stirred' dan 'parallel-tube' membuat prediksi yang berbeda tentang bagaimana bersihan merespons perubahan aliran, pengikatan, dan bersihan intrinsik, terutama untuk obat dengan ekstraksi tinggi, dan model mana yang paling tepat masih menjadi diskusi metodologis.

Key figures

• Grant Wilkinson
• K. Sandy Pang
• Malcolm Rowland
• Mikko Niemi

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• pang-rowland-1977
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Apa itu obat dengan ekstraksi tinggi?

Ini adalah obat yang sangat efisien dihilangkan oleh hati dalam satu lintasan, sehingga bersihan hepatiknya terutama dibatasi oleh seberapa cepat darah membawanya ke hati daripada oleh aktivitas enzim.

Mengapa penghambatan enzim memengaruhi beberapa obat lebih dari yang lain?

Menghambat metabolisme terutama mengubah bersihan untuk obat dengan ekstraksi rendah (terbatas kapasitas), yang bersihannya bergantung pada aktivitas metabolik intrinsik; obat dengan ekstraksi tinggi dibatasi oleh aliran darah dan kurang sensitif terhadap perubahan tersebut.