Polimorfisme Transporter Obat

Transporter obat adalah protein membran yang memindahkan obat dan metabolitnya ke dalam dan ke luar sel, mengendalikan penyerapan di usus, pengambilan ke hati dan ginjal, serta eliminasinya. Varian genetik yang diwariskan pada gen yang mengkode transporter ini – terutama termasuk famili efluks pengikat ATP (ABC) dan famili pengambilan pembawa zat terlarut (SLC) – mengubah jumlah obat yang mencapai jaringan dan bagaimana obat tersebut dibersihkan, menjadikannya bagian penting dari farmakogenomik.

Definition

Polimorfisme transporter obat adalah varian sekuens yang diwariskan dalam gen yang mengkode protein transpor membran yang membawa obat melintasi membran sel, yang mengubah ekspresi atau fungsi transporter ini dan dengan demikian memengaruhi penyerapan, distribusi jaringan, dan eliminasi obat.

Scope

Topik ini mencakup famili transporter obat utama, peran transporter pengambilan dan efluks dalam disposisi obat, serta efek farmakogenomik dari polimorfisme transporter yang umum. Ini adalah deskripsi referensi dan tidak memberikan dosis atau saran pengobatan individual.

Core questions

• Transporter mana yang mengatur pengambilan dan efluks obat tertentu?
• Bagaimana polimorfisme pada gen transporter mengubah paparan obat?
• Bagaimana transporter berinteraksi dengan enzim metabolisme untuk membentuk disposisi keseluruhan?

Key concepts

• Transporter pengambilan (pembawa zat terlarut, famili SLC)
• Transporter efluks (pengikat ATP, famili ABC)
• Efluks multidrug P-glikoprotein (MDR1/ABCB1)
• Polipeptida pengangkut anion organik (OATP, misalnya, OATP1B1/SLCO1B1)
• Penjagaan gerbang jaringan di usus, hati, ginjal, dan sawar darah-otak
• Variasi genetik yang mengubah ekspresi atau aktivitas transporter

Mechanisms

Transporter terbagi menjadi dua kelas fungsional besar: transporter pengambilan dari famili pembawa zat terlarut (SLC) yang membawa obat ke dalam sel, dan transporter efluks dari famili pengikat ATP (ABC) yang memompa obat keluar menggunakan ATP (International Transporter Consortium, 2010). P-glikoprotein, pompa efluks ABC, membatasi penyerapan obat dan melindungi jaringan seperti otak dengan mengeluarkan berbagai substrat (Ambudkar et al., 1999). Di sisi pengambilan, polipeptida pengangkut anion organik OATP1B1 memediasi pengambilan hepatik banyak obat, dan varian umum dalam gennya mengurangi pengambilan tersebut dan meningkatkan konsentrasi plasma obat yang terpengaruh (Niemi et al., 2011). Karena transporter dan enzim metabolisme sering bertindak pada substrat yang tumpang tindih dan di organ yang sama, kedua sistem ini secara bersama-sama menentukan disposisi obat bersih (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

Polimorfisme transporter membantu menjelaskan mengapa beberapa pasien memiliki paparan obat yang lebih tinggi atau distribusi jaringan yang berubah, berkontribusi pada perbedaan respons dan risiko efek terkait dosis tertentu. Entri ini menyajikan mekanisme sebagai referensi dan bukan dasar untuk keputusan dosis individual.

Epidemiology

Varian transporter yang penting secara fungsional umum terjadi dan frekuensinya berbeda di berbagai populasi; misalnya, varian SLCO1B1 dengan fungsi berkurang yang memengaruhi pengambilan hepatik yang dimediasi OATP1B1 bervariasi prevalensinya berdasarkan leluhur (Niemi et al., 2011).

History

Pompa efluks resistensi multidrug P-glikoprotein diidentifikasi pada tahun 1970-an hingga 1980-an dalam konteks resistensi kemoterapi kanker dan kemudian diakui sebagai penentu umum disposisi obat (Ambudkar et al., 1999). Sepanjang tahun 2000-an, transporter pengambilan seperti OATP ditunjukkan bersifat polimorfik secara genetik dan relevan secara klinis (Niemi et al., 2011), dan International Transporter Consortium (2010) mengkonsolidasikan bidang ini dengan mendefinisikan transporter yang paling penting untuk pengembangan obat.

Key figures

• Mikko Niemi
• Suresh Ambudkar
• Michael Gottesman
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• itc-2010
• ambudkar-1999
• niemi-2011

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara transporter pengambilan dan efluks?

Transporter pengambilan (kebanyakan protein pembawa zat terlarut, SLC) memindahkan obat ke dalam sel, sementara transporter efluks (kebanyakan protein pengikat ATP, ABC seperti P-glikoprotein) memompa obat keluar dari sel; bersama-sama mereka mengontrol berapa banyak obat yang masuk dan tetap berada di jaringan.

Dapatkah varian transporter mengubah kadar obat meskipun metabolisme normal?

Ya - polimorfisme yang mengurangi transporter pengambilan atau mengubah pompa efluks dapat menaikkan atau menurunkan konsentrasi obat secara independen dari bagaimana obat dimetabolisme, karena transpor dan metabolisme adalah langkah terpisah dalam disposisi.