Absorpsi dan Permeabilitas Obat

Absorpsi obat adalah proses di mana obat bergerak dari tempat pemberiannya ke sirkulasi sistemik. Untuk obat yang diberikan secara oral, laju dan tingkat absorpsi bergantung pada kelarutan obat dalam cairan gastrointestinal dan kemudian permeasi epitel usus, sehingga kelarutan dan permeabilitas membran adalah dua sifat penting.

Definition

Absorpsi obat adalah transfer obat dari tempat pemberiannya ke sirkulasi sistemik; permeabilitas adalah kecenderungan obat untuk melintasi membran biologis, penentu utama laju dan tingkat absorpsi.

Scope

Entri ini mencakup rute dan mekanisme absorpsi, penentu permeabilitas usus, peran transporter membran dan efluks, serta klasifikasi obat berdasarkan kelarutan dan permeabilitas. Ini adalah referensi konseptual tentang bagaimana langkah absorpsi dikarakterisasi, bukan panduan untuk formulasi atau keputusan dosis.

Core questions

• Melalui rute dan mekanisme apa obat melintasi membran biologis setelah pemberian?
• Bagaimana kelarutan dan permeabilitas obat menentukan tingkat absorpsinya?
• Peran apa yang dimainkan oleh transporter pengambilan dan efluks dalam absorpsi usus?
• Mengapa dosis yang sama menghasilkan paparan yang berbeda di antara formulasi dan individu?

Key concepts

• Difusi pasif
• Transportasi yang dimediasi pembawa (aktif dan terfasilitasi)
• Jalur paraselular vs transelular
• Kelarutan dan disolusi
• Lipofilisitas dan ionisasi (partisi pH)
• Transporter pengambilan dan efluks (misalnya P-glikoprotein)
• Metabolisme lintas pertama membatasi bioavailabilitas

Key theories

Sistem Klasifikasi Biofarmasetika (BCS)

Mengklasifikasikan obat berdasarkan kelarutan dalam air dan permeabilitas usus menjadi empat kelas, mengkorelasikan disolusi in vitro dengan absorpsi in vivo dan memberikan dasar rasional untuk memprediksi dan mengatur bioavailabilitas oral.

Aturan lima (kemiripan obat untuk absorpsi)

Seperangkat batas fisikokimia empiris — pada berat molekul, lipofilisitas, serta donor dan akseptor ikatan hidrogen — di luar batas tersebut absorpsi oral pasif menjadi kurang mungkin, digunakan untuk menandai permeabilitas yang buruk pada tahap awal pengembangan.

Mechanisms

Sebagian besar obat molekul kecil melintasi epitel usus melalui difusi transelular pasif, yang didorong oleh gradien konsentrasi dan diatur oleh lipofilisitas, tingkat ionisasi, dan ukuran molekul; molekul polar kecil juga dapat melewati secara paraselular. Transportasi yang dimediasi pembawa menambah selektivitas: transporter pengambilan dapat membawa obat ke dalam enterosit, sementara transporter efluks seperti P-glikoprotein memompanya kembali ke lumen, membatasi absorpsi. Untuk obat oral, langkah pembatas laju seringkali adalah disolusi atau permeabilitas, itulah sebabnya BCS memasangkan kedua sifat ini; molekul yang melanggar batas kemiripan obat empiris cenderung memiliki permeabilitas yang buruk. Obat yang diabsorpsi mungkin masih hilang karena metabolisme di dinding usus dan hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik, mengurangi bioavailabilitas.

Clinical relevance

Absorpsi dan permeabilitas menentukan berapa banyak dosis yang diberikan menjadi tersedia secara sistemik, yang merupakan hal utama dalam membandingkan formulasi dan memahami mengapa paparan oral bervariasi. Entri ini menjelaskan ilmu langkah absorpsi sebagai referensi; tidak memberikan rekomendasi formulasi atau dosis.

Evidence & guidelines

Sistem Klasifikasi Biofarmasetika mendasari panduan regulasi internasional tentang pengujian disolusi dan biowaiver, dan rekomendasi Konsorsium Transporter Internasional membingkai bagaimana efek yang dimediasi transporter pada absorpsi dinilai dalam pengembangan obat.

History

Pemahaman awal tentang absorpsi didasarkan pada hipotesis partisi pH, yang menghubungkan penyeberangan membran dengan lipofilisitas dan ionisasi. Pengakuan bahwa protein pembawa memediasi pengambilan dan efluks memperumit gambaran pasif ini, dan pada tahun 1990-an Sistem Klasifikasi Biofarmasetika menggabungkan kelarutan dan permeabilitas ke dalam skema prediktif. Aturan lima Lipinski kemudian memberikan kimia medis filter cepat untuk potensi absorpsi oral, dan konsorsium transporter mengkonsolidasikan bagaimana transporter dievaluasi.

Key figures

• Gordon L. Amidon
• Hans Lennernäs
• Christopher A. Lipinski
• Kathleen M. Giacomini

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2012
• iticc-2010

Frequently asked questions

Dua sifat apa yang paling menentukan absorpsi obat oral?

Kelarutan dalam air (apakah obat larut dalam cairan gastrointestinal) dan permeabilitas membran (apakah obat dapat melintasi epitel usus) — dua sumbu Sistem Klasifikasi Biofarmasetika.

Bagaimana obat dapat diabsorpsi namun tetap memiliki bioavailabilitas rendah?

Obat yang diabsorpsi melintasi dinding usus dapat dimetabolisme di dinding usus dan hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik; efek lintas pertama ini dapat secara substansial mengurangi fraksi yang menjadi tersedia secara sistemik.