Mekanisme Absorpsi Obat

Absorpsi obat adalah pergerakan obat dari lokasi pemberiannya ke dalam sirkulasi sistemik. Untuk obat yang diberikan secara oral – rute yang paling umum – ini berarti melintasi epitel gastrointestinal, suatu langkah yang dikendalikan oleh disolusi obat dan kemampuannya untuk menembus membran sel. Absorpsi adalah salah satu dari empat proses ADME dan merupakan penentu utama seberapa banyak dosis yang diberikan menjadi tersedia untuk bekerja.

Definition

Absorpsi obat adalah proses di mana obat berpindah dari lokasi pemberiannya melintasi membran biologis ke dalam sirkulasi sistemik, yang ditentukan terutama oleh disolusi dan permeabilitas membran melalui jalur pasif dan yang dimediasi pembawa.

Scope

Topik ini mencakup rute di mana obat melintasi sawar biologis, mekanisme molekuler permeasi membran (difusi pasif, transpor yang dimediasi pembawa, dan lintasan paraseluler), serta sifat fisikokimia yang mengaturnya. Topik ini memperlakukan absorpsi sebagai topik farmakokinetik dan fisikokimia; tidak memberikan resep dosis atau formulasi.

Core questions

• Dengan mekanisme apa molekul obat melintasi membran epitel?
• Sifat fisikokimia apa yang membuat suatu molekul terabsorpsi dengan baik atau buruk?
• Bagaimana kelarutan dan permeabilitas secara bersama-sama membatasi absorpsi oral?

Key concepts

• Difusi transeluler pasif
• Transpor yang dimediasi pembawa (aktif)
• Transpor paraseluler
• Disolusi dan kelarutan
• Permeabilitas
• Lipofilisitas (logP / logD)
• Ionisasi dan hipotesis pH-partisi
• Transporter efluks (misalnya, P-glikoprotein)

Key theories

Sistem Klasifikasi Biofarmasetika (BCS)

Amidon dan rekan-rekannya mengusulkan untuk mengklasifikasikan obat menjadi empat kelas berdasarkan kelarutan dalam air dan permeabilitas usus, menyediakan kerangka kerja yang menghubungkan disolusi in vitro dengan absorpsi in vivo dan memprediksi senyawa mana yang terbatas absorpsi.

Aturan lima

Analisis Lipinski mengaitkan absorpsi oral dan permeabilitas yang buruk dengan molekul yang melebihi ambang batas dalam berat molekul, lipofilisitas (logP), serta donor dan akseptor ikatan hidrogen, memberikan pedoman struktural kepada ahli kimia medis untuk merancang senyawa yang dapat diabsorpsi.

Mechanisms

Obat harus terlebih dahulu larut dalam cairan gastrointestinal dan kemudian menembus epitel usus. Sebagian besar obat lipofilik kecil melintasi melalui difusi transeluler pasif, didorong oleh gradien konsentrasi dan disukai oleh lipofilisitas yang sesuai serta kapasitas ikatan hidrogen yang rendah; tingkat ionisasi, yang ditetapkan oleh pKa obat dan pH lokal, memodulasi fraksi yang tersedia untuk berdifusi (hipotesis pH-partisi). Molekul polar atau bermuatan mungkin malah menggunakan transporter yang dimediasi pembawa atau melewati antar sel melalui tautan erat (jalur paraseluler). Baik proses pasif maupun yang dimediasi pembawa umumnya beroperasi bersama untuk obat yang sama (Sugano, 2010). Transporter efluks seperti P-glikoprotein dapat memompa obat kembali ke lumen dan mengurangi absorpsi bersih. Apakah suatu senyawa pada akhirnya terbatas absorpsi bergantung pada interaksi kelarutan dan permeabilitas yang ditangkap oleh BCS (Amidon, 1995).

Clinical relevance

Mekanisme absorpsi menjelaskan mengapa beberapa obat sangat cocok untuk pemberian oral sementara yang lain memerlukan rute alternatif, dan mengapa formulasi dan makanan dapat memengaruhi tingkat absorpsi. Entri ini menjelaskan penentu absorpsi secara konseptual dan bukan merupakan dasar untuk keputusan dosis atau pemberian individual.

Evidence & guidelines

Sistem Klasifikasi Biofarmasetika mendasari kerangka kerja regulasi untuk biowaiver, di mana data disolusi in vitro dapat menggantikan studi bioekuivalensi in vivo untuk obat-obatan tertentu dengan kelarutan tinggi dan permeabilitas tinggi (Amidon, 1995). Uji skrining permeabilitas dan kelarutan adalah alat ADME awal standar, yang diinterpretasikan berdasarkan aturan desain fisikokimia (Lipinski, 2001).

History

Hipotesis pH-partisi pada pertengahan abad kedua puluh membingkai absorpsi dalam hal kelarutan lipid dan ionisasi. Sistem Klasifikasi Biofarmasetika (1995) membingkainya kembali di sekitar peran gabungan kelarutan dan permeabilitas, dan aturan lima (2001) menerjemahkan penentu absorpsi menjadi pedoman struktural, menanamkan pemikiran absorpsi ke dalam desain obat awal. Pengakuan bahwa rute yang dimediasi pembawa dan pasif hidup berdampingan sejak itu telah menyempurnakan gambaran difusi pasif sederhana (Sugano, 2010).

Debates

Berapa banyak absorpsi obat yang dimediasi pembawa dibandingkan pasif?

Pertanyaan yang telah lama ada adalah apakah difusi transeluler pasif mendominasi absorpsi usus atau apakah transporter memainkan peran yang lebih besar, kadang-kadang kurang dihargai; pandangan konsensus adalah bahwa proses pasif dan yang dimediasi pembawa hidup berdampingan, dengan kontribusi relatifnya bervariasi menurut senyawa.

Key figures

• Gordon Amidon
• Hans Lennernas
• Christopher Lipinski
• Kiyohiko Sugano
• Per Artursson

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• sugano-2010

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara absorpsi obat pasif dan aktif?

Absorpsi pasif (difusi) menggerakkan obat mengikuti gradien konsentrasinya tanpa energi atau pembawa, mendukung molekul lipofilik dan tidak bermuatan. Absorpsi aktif atau yang dimediasi pembawa menggunakan protein transporter membran dan dapat menggerakkan obat melawan gradien; keduanya sering beroperasi bersama untuk senyawa yang sama.

Mengapa beberapa obat kurang terabsorpsi saat diminum secara oral?

Absorpsi oral yang buruk biasanya mencerminkan kelarutan dalam air yang rendah, permeabilitas membran yang rendah, atau keduanya – kombinasi yang ditangkap oleh Sistem Klasifikasi Biofarmasetika – dan dapat diperparah oleh transporter efluks dan metabolisme di dinding usus.