Distribusi Obat dan Ikatan Protein

Distribusi obat adalah pergerakan obat yang reversibel dari sirkulasi sistemik ke jaringan dan kembali lagi. Seberapa luas suatu obat terdistribusi dibentuk oleh lipofilisitasnya, ikatannya dengan protein plasma, ikatannya dengan komponen jaringan, dan perfusi jaringan; efek bersihnya diringkas oleh volume distribusi semu.

Definition

Distribusi obat adalah transfer obat yang reversibel antara sirkulasi sistemik dan jaringan; ikatan protein adalah asosiasi obat yang reversibel dengan protein plasma atau jaringan, yang memengaruhi fraksi obat yang bebas dan oleh karena itu tersedia untuk didistribusikan dan bekerja.

Scope

Entri ini mencakup penentu distribusi, konsep volume distribusi semu, ikatan obat dengan protein plasma seperti albumin dan alfa-1-asam glikoprotein, serta prinsip obat bebas. Ini adalah referensi konseptual dan tidak memberikan saran dosis.

Core questions

• Faktor fisiologis dan fisikokimia apa yang menentukan seberapa luas suatu obat terdistribusi ke dalam jaringan?
• Apa yang diwakili oleh volume distribusi semu, dan mengapa ia dapat melebihi total air tubuh?
• Bagaimana ikatan dengan protein plasma memengaruhi konsentrasi obat bebas (tidak terikat)?
• Kapan perubahan dalam ikatan protein secara signifikan mengubah paparan obat?

Key concepts

• Volume distribusi semu
• Ikatan protein plasma (albumin, alfa-1-asam glikoprotein)
• Fraksi bebas (tidak terikat)
• Ikatan dan partisi jaringan
• Distribusi terbatas perfusi vs. permeabilitas
• Sawaran darah-otak dan distribusi terbatas
• Redistribusi

Key theories

Hipotesis obat bebas (tidak terikat)

Prinsip bahwa hanya obat yang tidak terikat yang dapat melintasi membran, berdistribusi ke jaringan, dieliminasi, dan menghasilkan efek, sehingga konsentrasi tidak terikat — bukan konsentrasi total — adalah kuantitas yang bermakna secara farmakologis; ini juga menjelaskan mengapa perubahan ikatan protein seringkali memiliki efek bersih yang lebih kecil daripada yang disarankan oleh perubahan konsentrasi total.

Mechanisms

Setelah memasuki darah, obat terdistribusi antara plasma dan jaringan sesuai dengan perfusi, kemampuannya untuk melintasi membran, dan afinitas relatifnya terhadap komponen jaringan dan plasma. Banyak obat berikatan secara reversibel dengan protein plasma — obat asam dan netral terutama dengan albumin, obat basa dengan alfa-1-asam glikoprotein — dan hanya fraksi yang tidak terikat yang dapat meninggalkan sirkulasi, mencapai tempat kerjanya, dan dieliminasi. Volume distribusi semu mengaitkan jumlah obat dalam tubuh dengan konsentrasi plasma; ikatan jaringan yang ekstensif membuatnya besar (terkadang jauh melebihi air tubuh), sementara ikatan plasma yang ekstensif cenderung menjaganya tetap kecil. Karena klirens dan konsentrasi tidak terikat menyesuaikan, perubahan dalam ikatan protein plasma biasanya menggeser konsentrasi total lebih banyak daripada menggeser konsentrasi bebas yang mengatur efek.

Clinical relevance

Distribusi dan ikatan protein membentuk bagaimana paparan obat berhubungan dengan konsentrasi plasma dan di mana dalam tubuh obat terakumulasi, yang merupakan bagian dari interpretasi pengukuran konsentrasi. Entri ini menjelaskan prinsip-prinsip tersebut sebagai referensi dan bukan dasar untuk keputusan dosis individual.

Evidence & guidelines

Prinsip obat bebas dan peran ikatan protein dikodifikasi dalam teks farmakokinetik klinis standar dan dibahas dalam literatur klinis; pekerjaan International Transporter Consortium juga membingkai bagaimana transporter dapat mengatur distribusi spesifik jaringan dalam pengembangan obat.

History

Volume distribusi semu muncul dari analisis kompartemen data konsentrasi-waktu plasma sebagai cara untuk mengaitkan dosis dengan konsentrasi. Pengakuan bahwa hanya obat yang tidak terikat yang aktif dan dapat dieliminasi — prinsip obat bebas — mengklarifikasi konsekuensi bersih yang terbatas dari banyak perubahan ikatan protein, mengoreksi kecenderungan sebelumnya untuk terlalu menafsirkan pergeseran konsentrasi total. Pekerjaan selanjutnya tentang transporter membran menunjukkan bahwa distribusi ke jaringan spesifik dapat dimediasi oleh pembawa daripada murni pasif.

Debates

Seberapa penting secara klinis interaksi perpindahan ikatan protein?

Perpindahan dari protein plasma secara transien meningkatkan fraksi bebas, tetapi distribusi dan eliminasi kompensasi biasanya mengembalikan konsentrasi bebas ke tingkat dasar, sehingga signifikansi klinis sebagian besar interaksi perpindahan ikatan lebih terbatas daripada yang diasumsikan sebelumnya.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer
• Leslie Z. Benet
• Jason A. Roberts

Seminal works

• roberts-2012
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Mengapa volume distribusi bisa lebih besar dari tubuh itu sendiri?

Volume distribusi adalah volume semu (matematis) yang mengaitkan jumlah obat dalam tubuh dengan konsentrasi plasma; ketika suatu obat berikatan secara ekstensif dengan jaringan, sangat sedikit yang tersisa dalam plasma, sehingga volume yang dihitung bisa berkali-kali lipat dari total air tubuh.

Apakah hanya obat yang terikat atau yang tidak terikat yang menghasilkan efek?

Hanya obat yang tidak terikat (bebas) yang dapat meninggalkan sirkulasi, mencapai targetnya, dan dieliminasi, sehingga konsentrasi tidak terikat adalah yang relevan secara farmakologis; obat yang terikat protein bertindak sebagai reservoir reversibel.