Interaksi Obat yang Dimediasi Transporter

Transporter membran memindahkan obat masuk dan keluar sel melintasi usus, hati, ginjal, dan sawar darah-otak, dan merupakan sumber utama kedua interaksi obat farmakokinetik selain enzim metabolisme. Ketika satu obat menghambat atau bersaing dengan transporter, hal itu mengubah absorpsi, distribusi, atau eliminasi obat lain, sehingga mengubah paparannya. Topik ini mencakup famili transporter utama dan bagaimana interaksi tersebut muncul dan diklasifikasikan.

Definition

Interaksi obat yang dimediasi transporter adalah interaksi farmakokinetik di mana satu zat menghambat atau bersaing untuk transporter membran, mengubah absorpsi, distribusi jaringan, atau ekskresi obat yang diberikan bersama yang merupakan substrat dari transporter tersebut.

Scope

Topik ini mencakup transporter efluks seperti P-glikoprotein dan transporter ambilan seperti polipeptida pengangkut anion organik (OATP) dan transporter kation/anion organik, jaringan tempat mereka mengatur disposisi obat, dan bagaimana penghambatan transporter menghasilkan interaksi. Ini dibingkai sebagai pengetahuan referensi mekanistik, bukan sebagai panduan peresepan.

Core questions

• Transporter ambilan dan efluks mana yang paling sering mengatur disposisi obat?
• Bagaimana penghambatan transporter mengubah absorpsi, ambilan hepatik, dan ekskresi ginjal atau bilier?
• Bagaimana interaksi transporter dan enzim tumpang tindih, dan bagaimana keduanya dibedakan?
• Bagaimana signifikansi klinis interaksi transporter diprediksi dan dinilai?

Key concepts

• Transporter efluks (misalnya, P-glikoprotein/ABCB1)
• Transporter ambilan (misalnya, OATP1B1)
• Transporter kation dan anion organik
• Substrat dan penghambat
• Sawar darah-otak dan efluks usus
• Ambilan hepatik dan ekskresi bilier
• Sekresi tubulus ginjal

Mechanisms

Transporter adalah protein membran yang membawa obat melintasi membran sel baik ke dalam sel (transporter ambilan seperti OATP1B1 di hepatosit) atau keluar dari sel (transporter efluks seperti P-glikoprotein di usus, sawar darah-otak, dan tubulus ginjal). Menghambat transporter efluks dapat meningkatkan absorpsi substrat atau penetrasinya ke dalam jaringan yang terlindungi, sementara menghambat transporter ambilan dapat mengurangi bersihan obat dengan membatasi pengirimannya ke organ metabolisme, sehingga meningkatkan konsentrasi plasma. Karena transporter sering bertindak di tempat yang sama dengan enzim metabolisme obat dan mungkin berbagi substrat dengan mereka, interaksi transporter dan CYP dapat terjadi bersamaan dan harus dipisahkan saat menafsirkan perubahan paparan. Konsorsium Transporter Internasional mengidentifikasi serangkaian transporter prioritas yang interaksinya kemungkinan besar penting secara klinis, memberikan kerangka kerja untuk prediksi.

Clinical relevance

Interaksi transporter menjelaskan perubahan paparan yang tidak dapat dikaitkan hanya dengan metabolisme, dan mereka menginformasikan peringatan terkait transporter dalam informasi produk dan dukungan keputusan. Entri ini menjelaskan mekanisme dan klasifikasi interaksi tersebut untuk referensi dan tidak memberikan dosis atau saran manajemen individual.

Evidence & guidelines

Studi mekanistik dan farmakokinetik, bersama dengan kerangka kerja Konsorsium Transporter Internasional dan rekomendasi interaksi transporter regulasi, membentuk dasar bukti untuk mengidentifikasi interaksi transporter yang relevan secara klinis. Di sini bukti tersebut diringkas untuk menjelaskan mekanisme daripada untuk mengarahkan terapi.

History

Meskipun transportasi obat aktif telah dikenal selama beberapa dekade, peran sistematis transporter yang disebutkan dalam interaksi obat menjadi fokus pada tahun 2000-an, ketika P-glikoprotein dan OATP terbukti mengatur absorpsi oral dan ambilan hepatik obat-obatan yang banyak digunakan. Sintesis Konsorsium Transporter Internasional tahun 2010 mengkonsolidasikan pengetahuan ini menjadi kerangka kerja yang diprioritaskan untuk pengembangan obat dan prediksi interaksi.

Key figures

• Mikko Niemi
• Pertti J. Neuvonen
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• itc-2010
• niemi-2011

Frequently asked questions

Bagaimana interaksi transporter berbeda dari interaksi enzim CYP?

Interaksi enzim mengubah seberapa cepat obat dimetabolisme secara kimiawi, sedangkan interaksi transporter mengubah ke mana obat pergi — absorpsinya, masuknya ke jaringan, atau ekskresinya — dengan mengubah pergerakan yang dimediasi pembawa melintasi membran; keduanya dapat terjadi bersamaan karena transporter dan enzim sering bertindak di tempat yang sama.

Mengapa P-glikoprotein penting dalam interaksi obat?

P-glikoprotein memompa obat keluar dari sel usus, otak, dan ginjal, sehingga menghambatnya dapat meningkatkan absorpsi oral substrat, aksesnya ke otak, atau retensinya dalam tubuh, mengubah paparan bahkan ketika metabolisme tidak terpengaruh.