Perubahan Farmakokinetik pada Penyakit (Gangguan Ginjal/Hati)

Gangguan ginjal dan hati adalah dua kegagalan organ yang paling dapat diprediksi mengubah farmakokinetik obat. Karena ginjal dan hati adalah jalur utama tubuh untuk mengeliminasi obat dan metabolitnya, penurunan fungsi ginjal atau hati mengurangi klirens, memperpanjang waktu paruh, dan dapat meningkatkan paparan obat — dan gangguan juga mengubah distribusi dan metabolisme obat melalui efek sekunder pada pengikatan protein, keseimbangan cairan, dan aliran darah.

Definition

Perubahan farmakokinetik pada penyakit mengacu pada perubahan sistematis dalam absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi obat yang dihasilkan oleh disfungsi organ — terutama gangguan ginjal dan hati — yang mengurangi klirens dan memodifikasi paparan obat relatif terhadap orang dengan fungsi organ normal.

Scope

Topik ini mencakup bagaimana gangguan fungsi ginjal dan hati mengubah absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi obat: penurunan klirens ginjal obat dan metabolit aktif; penurunan metabolisme hati dan perubahan ekstraksi lintas pertama; serta efek tidak langsung penyakit organ pada pengikatan protein plasma, volume distribusi, dan ekspresi transporter dan enzim. Ini adalah topik referensi mekanistik dan tidak memberikan aturan dosis.

Core questions

• Bagaimana penurunan fungsi ginjal mengubah klirens obat dan metabolit yang dieliminasi melalui ginjal?
• Bagaimana gangguan hati mengubah metabolisme obat dan ekstraksi lintas pertama?
• Bagaimana penyakit organ mengubah pengikatan protein dan volume distribusi?
• Mengapa efek gangguan lebih besar untuk beberapa obat dibandingkan yang lain?

Key concepts

• Klirens ginjal dan filtrasi glomerulus
• Klirens hati dan rasio ekstraksi
• Metabolisme lintas pertama
• Akumulasi metabolit aktif dan toksik
• Perubahan pengikatan protein plasma
• Pergeseran volume distribusi
• Perpanjangan waktu paruh

Mechanisms

Ginjal membersihkan banyak obat dan metabolit yang larut dalam air melalui filtrasi glomerulus dan transpor tubular, sehingga laju filtrasi glomerulus yang menurun menurunkan klirens ginjal dan dapat memungkinkan metabolit aktif atau toksik menumpuk (Hartmann et al., 2010). Hati membersihkan obat melalui metabolisme dan ekskresi bilier; gangguan hati mengurangi kapasitas enzim metabolisme dan, dengan menurunkan aliran darah portal serta mengganggu arsitektur sinusoidal, mengubah ekstraksi lintas pertama sehingga bioavailabilitas oral obat dengan ekstraksi tinggi dapat meningkat (Verbeeck, 2008). Kedua penyakit ini juga mengubah konsentrasi dan pengikatan protein plasma, menggeser keseimbangan cairan dan volume distribusi, serta dapat memodulasi ekspresi enzim metabolisme dan transporter, sehingga perubahan paparan mencerminkan kombinasi penurunan klirens dan perubahan distribusi (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Gangguan ginjal dan hati adalah salah satu alasan paling umum mengapa paparan obat berbeda dari orang dewasa pada umumnya, menjadikannya pusat penilaian bukti dan persyaratan studi gangguan organ regulasi. Entri ini menjelaskan perubahan disposisi untuk referensi dan edukasi; ini menjelaskan mekanisme dan bukan dasar untuk dosis atau keputusan pengobatan individual.

Evidence & guidelines

Pemahaman di sini didasarkan pada tinjauan farmakologi klinis tentang disposisi pada gangguan organ. Otoritas regulasi mensyaratkan dan memberikan panduan untuk studi farmakokinetik gangguan ginjal dan hati khusus selama pengembangan obat, yang mengkarakterisasi bagaimana gangguan menggeser paparan untuk obat tertentu.

History

Sejak tahun 1970-an, farmakologi klinis menetapkan bahwa kegagalan organ secara sistematis mengubah penanganan obat, dengan metabolisme lintas pertama hepatik pada penyakit hati dan eliminasi ginjal pada gagal ginjal didokumentasikan sebagai mekanisme utama. Pekerjaan ini mendasari ekspektasi modern bahwa obat harus dikarakterisasi pada gangguan ginjal dan hati.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Mengapa gangguan ginjal atau hati meningkatkan paparan obat?

Organ-organ ini adalah jalur utama untuk mengeliminasi obat; ketika fungsinya menurun, klirens menurun dan waktu paruh memanjang, sehingga dosis tertentu menghasilkan konsentrasi obat yang lebih tinggi dan lebih lama.

Apakah gangguan memengaruhi setiap obat secara merata?

Tidak. Efeknya paling besar untuk obat-obatan yang sangat bergantung pada organ yang terganggu untuk eliminasi, dan lebih kecil untuk obat-obatan yang dibersihkan terutama oleh organ lain atau melalui jalur yang tidak terpengaruh oleh penyakit.