Dosis pada Gangguan Ginjal dan Hati

Dosis pada gangguan ginjal dan hati berkaitan dengan bagaimana penyakit ginjal atau hati — organ utama tubuh dalam eliminasi obat — mengubah paparan obat dan prinsip-prinsip yang digunakan untuk menyesuaikan terapi. Ketika organ pembersih terganggu, obat-obatan dan metabolit aktif yang bergantung padanya akan terakumulasi, meningkatkan risiko toksisitas kecuali jika paparan diantisipasi dari ukuran fungsi organ. Topik ini menghubungkan penanda pengganti seperti laju filtrasi glomerulus yang diperkirakan dengan perubahan klirens yang diprediksi.

Definition

Studi tentang bagaimana gangguan fungsi ginjal atau hati mengubah farmakokinetik obat dan metabolitnya, serta prinsip-prinsip — yang diinformasikan oleh penanda fungsi organ — yang digunakan untuk menyesuaikan paparan obat pada pasien yang terkena.

Scope

Entri ini mencakup bagaimana gangguan ginjal dan hati mengubah klirens obat, distribusi, dan pengikatan protein; estimasi fungsi ginjal yang digunakan untuk mengantisipasi perubahan klirens ginjal; masalah yang relatif lebih sulit dalam memprediksi klirens hati; dan dasar konseptual untuk penyesuaian dosis. Ini adalah tinjauan referensi farmakologi yang mendasari dan tidak memberikan dosis atau instruksi penyesuaian dosis.

Core questions

• Bagaimana gangguan ginjal mengubah klirens obat dan metabolit aktif yang dieliminasi melalui ginjal?
• Bagaimana gangguan hati mengubah metabolisme obat, pengikatan protein, dan ekstraksi lintas pertama?
• Bagaimana penanda fungsi ginjal (perkiraan laju filtrasi glomerulus, klirens kreatinin) digunakan untuk mengantisipasi perubahan klirens?
• Mengapa klirens hati lebih sulit diprediksi dari satu penanda laboratorium dibandingkan klirens ginjal?

Key concepts

• Klirens ginjal dan fraksi obat yang dieliminasi tanpa perubahan
• Akumulasi metabolit aktif pada gangguan ginjal
• Perkiraan laju filtrasi glomerulus dan klirens kreatinin
• Klirens hati, rasio ekstraksi, dan metabolisme lintas pertama
• Pengikatan protein dan konsentrasi obat bebas pada penyakit organ
• Klasifikasi Child-Pugh untuk disfungsi hati
• Dosis muatan versus dosis pemeliharaan pada gangguan

Mechanisms

Ginjal dan hati membersihkan sebagian besar obat, sehingga penyakit pada salah satu organ cenderung mengurangi eliminasi dan meningkatkan paparan. Pada gangguan ginjal, obat-obatan dan metabolit aktif yang sebagian besar dibersihkan oleh ginjal terakumulasi sebanding dengan hilangnya filtrasi; tingkatnya diantisipasi dari perkiraan fungsi ginjal seperti klirens kreatinin (Cockcroft dan Gault) atau laju filtrasi glomerulus yang diperkirakan dari kreatinin standar (Levey dan rekan). Gangguan hati lebih kompleks: Verbeeck menjelaskan bagaimana sirosis mengurangi massa hepatosit fungsional dan aktivitas enzim metabolik, mengubah aliran darah hati dan ekstraksi lintas pertama (first-pass extraction), serta menurunkan sintesis protein plasma, sehingga klirens metabolik, bioavailabilitas, dan rasio obat terikat-bebas dapat berubah secara bersamaan dan dalam arah yang saling mengimbangi. Karena tidak ada nilai laboratorium tunggal yang merangkum kapasitas penanganan obat hati seperti estimasi filtrasi merangkum klirens ginjal, memprediksi paparan pada penyakit hati secara intrinsik lebih sulit. Rowland dan Tozer memberikan prinsip-prinsip klirens dan distribusi yang menghubungkan perubahan organ ini dengan konsentrasi obat yang diharapkan, termasuk perbedaan antara dosis muatan (loading doses) (didorong oleh volume distribusi) dan dosis pemeliharaan (maintenance doses) (didorong oleh klirens).

Clinical relevance

Topik ini mendasari penilaian hati-hati tentang bagaimana gangguan organ memengaruhi obat-obatan dan alasan di balik panduan penyesuaian dosis. Ini menjelaskan penalaran farmakologis yang menghubungkan fungsi organ dengan paparan obat dan mendukung pembacaan kritis bukti; ini tidak memberikan dosis, aturan penyesuaian dosis, atau saran pengobatan dan tidak menggantikan panduan klinis saat ini.

Epidemiology

Gangguan ginjal dan hati sering terjadi pada pasien rawat inap dan pasien lanjut usia, dan obat-obatan yang dibersihkan oleh organ yang terkena sering kali terlibat dalam kejadian buruk ketika paparan tidak diantisipasi. Badan regulasi mensyaratkan studi farmakokinetik khusus pada gangguan ginjal dan hati untuk banyak obat baru guna menginformasikan pelabelan.

History

Studi kuantitatif dosis pada gangguan organ berkembang seiring dengan kematangan farmakokinetik klinis. Persamaan Cockcroft-Gault (1976) memberikan perkiraan klirens kreatinin di samping tempat tidur yang sederhana yang menjadi pusat penyesuaian dosis ginjal, dan persamaan selanjutnya dari studi Modifikasi Diet pada Penyakit Ginjal menyempurnakan estimasi laju filtrasi glomerulus dari kreatinin standar. Dosis hati tetap lebih empiris, mengandalkan skor klinis komposit daripada ukuran langsung kapasitas metabolisme obat.

Debates

Estimasi fungsi ginjal mana yang harus memandu penyesuaian dosis ginjal?

Estimasi klirens kreatinin di samping tempat tidur dan estimasi laju filtrasi glomerulus berbasis persamaan dapat memberikan nilai yang berbeda, dan keduanya diturunkan untuk tujuan yang berbeda; mana yang akan digunakan untuk dosis obat, dan bagaimana menangani ukuran tubuh yang ekstrem, tetap menjadi pertanyaan metodologis yang aktif.

Dapatkah klirens obat hati diprediksi dari penanda rutin?

Tidak seperti fungsi ginjal, tidak ada penanda tunggal kapasitas metabolisme obat hati; skor komposit seperti Child-Pugh hanya berkorelasi longgar dengan klirens obat tertentu, sehingga memprediksi paparan pada penyakit hati tidak pasti.

Key figures

• Roger Verbeeck
• Andrew Levey
• Donald Cockcroft
• Henry Gault

Seminal works

• verbeeck-2008
• levey-2006
• cockcroft-gault-1976

Frequently asked questions

Mengapa penyakit ginjal atau hati mengubah seberapa banyak obat yang dibutuhkan?

Organ-organ ini mengeliminasi sebagian besar obat, jadi ketika fungsinya menurun, obat-obatan dan metabolit aktif dibersihkan lebih lambat dan terakumulasi; paparan diantisipasi dari ukuran fungsi organ sehingga terapi dapat disesuaikan untuk menghindari toksisitas.

Mengapa dosis pada penyakit hati lebih sulit diprediksi daripada pada penyakit ginjal?

Fungsi ginjal dapat diperkirakan dengan penanda seperti klirens kreatinin atau perkiraan laju filtrasi glomerulus, tetapi tidak ada penanda tunggal yang setara untuk kapasitas metabolisme obat hati, dan penyakit hati mengubah metabolisme, aliran darah, dan pengikatan protein sekaligus.