Eliminasi dan Klirens Obat

Eliminasi obat adalah pemindahan obat yang tidak dapat diubah dari tubuh, yang terjadi melalui metabolisme (terutama biotransformasi hepatik) dan ekskresi (terutama ginjal dan bilier). Ukuran kuantitatif utamanya adalah klirens – volume plasma yang secara efektif dibersihkan dari obat per satuan waktu. Klirens, bersama dengan volume distribusi, adalah salah satu dari dua parameter farmakokinetik fundamental dan penentu utama paparan kondisi tunak yang dicapai pada laju dosis tertentu.

Definition

Klirens adalah konstanta proporsionalitas yang menghubungkan laju eliminasi obat dengan konsentrasi plasma; secara ekuivalen, ini adalah volume plasma dari mana obat sepenuhnya dihilangkan per satuan waktu, dan klirens total adalah jumlah klirens oleh setiap organ yang mengeliminasi.

Scope

Topik ini mencakup rute organ dan enzimatik eliminasi obat, konsep dan aditivitas klirens, perbedaan antara klirens intrinsik dan klirens organ, serta pengaruh pengikatan protein plasma dan aliran darah. Ini dibingkai sebagai topik farmakokinetik dan fisikokimia, bukan sebagai panduan dosis.

Core questions

• Melalui rute apa obat dieliminasi dari tubuh?
• Bagaimana klirens didefinisikan, dan mengapa ini merupakan parameter kunci untuk paparan kondisi tunak?
• Bagaimana klirens intrinsik, pengikatan protein, dan aliran darah organ bergabung untuk menentukan klirens organ?

Key concepts

• Klirens total (sistemik)
• Klirens hepatik
• Klirens ginjal
• Klirens intrinsik
• Rasio ekstraksi
• Eliminasi terbatas aliran vs terbatas kapasitas
• Eliminasi orde pertama vs orde nol (dapat jenuh)
• Fraksi bebas dan pengikatan mikrosomal

Key theories

Model hati yang tercampur sempurna (kesetimbangan vena) dari klirens hepatik

Klirens hepatik umumnya digambarkan sebagai fungsi dari aliran darah hati, fraksi obat bebas, dan klirens intrinsik; model ini menjelaskan mengapa obat dengan ekstraksi tinggi terbatas aliran sementara obat dengan ekstraksi rendah terbatas oleh klirens intrinsik dan pengikatan, serta mendasari prediksi klirens dari data in vitro.

Mechanisms

Suatu obat dieliminasi ketika secara kimiawi diubah (dimetabolisme) atau secara fisik dihilangkan (diekskresikan). Hati melakukan biotransformasi banyak obat melalui sitokrom P450 dan enzim konjugasi; ginjal mengekskresikan obat dan metabolit melalui filtrasi, sekresi, dan reabsorpsi; dan empedu menyediakan rute tambahan. Kontribusi setiap organ adalah klirensnya, dan ini ditambahkan untuk memberikan klirens total. Untuk hati, klirens dapat dikaitkan dengan aliran darah, fraksi obat bebas, dan kapasitas metabolik intrinsik: obat dengan ekstraksi tinggi terutama dibatasi oleh aliran darah, sementara obat dengan ekstraksi rendah sensitif terhadap perubahan pengikatan protein dan aktivitas enzim. Klirens intrinsik tampak yang diukur secara in vitro harus dikoreksi untuk pengikatan nonspesifik dalam pengujian untuk memprediksi perilaku in vivo (Austin, 2002). Sebagian besar obat dieliminasi oleh kinetika orde pertama, tetapi proses yang dapat jenuh dapat menghasilkan eliminasi orde nol, tergantung dosis. Di antara banyak obat, klirens total bervariasi secara luas dan berkorelasi dengan sifat fisikokimia dan pengikatan (Obach, 2008).

Clinical relevance

Klirens adalah parameter yang secara konseptual mengatur laju dosis pemeliharaan yang diperlukan untuk mempertahankan paparan kondisi tunak tertentu, dan perubahan klirens (misalnya dengan fungsi organ atau interaksi obat) mengubah paparan tersebut. Entri ini menjelaskan konsep dan penentunya pada tingkat referensi dan bukan merupakan dasar untuk dosis atau keputusan pengobatan individual.

Evidence & guidelines

Ekstrapolasi in vitro-in vivo klirens dari uji stabilitas metabolik adalah bagian standar dari pengembangan obat, asalkan pengikatan uji diperhitungkan (Austin, 2002). Kompendium parameter farmakokinetik manusia mendokumentasikan kisaran nilai klirens yang diamati dan korelasinya, mendukung ekspektasi selama karakterisasi kandidat (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).

History

Klirens diadopsi dari fisiologi ginjal ke dalam farmakokinetik pada abad kedua puluh dan dikembangkan menjadi kerangka kerja pemersatu yang menghubungkan aliran darah organ, pengikatan, dan kapasitas metabolik intrinsik, yang diformalkan dalam teks-teks seperti Gibaldi dan Perrier (1982). Pekerjaan selanjutnya berfokus pada prediksi klirens dari data metabolik in vitro, termasuk koreksi untuk pengikatan uji (Austin, 2002), dan pada pemetaan klirens di seluruh kumpulan data obat yang besar (Obach, 2008).

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• R. Scott Obach
• Robert Austin
• Milo Gibaldi

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• austin-2002
• obach-2008

Frequently asked questions

Apa itu klirens obat?

Klirens adalah volume plasma dari mana suatu obat sepenuhnya dihilangkan per satuan waktu. Ini merangkum efisiensi keseluruhan tubuh dalam mengeliminasi obat dan, bersama dengan volume distribusi, menentukan waktu paruh obat.

Apa perbedaan antara klirens intrinsik dan klirens organ?

Klirens intrinsik mencerminkan kapasitas metabolik inheren enzim suatu organ tanpa batasan aliran darah dan pengikatan. Klirens organ adalah apa yang sebenarnya dicapai dalam tubuh, di mana aliran darah ke organ dan fraksi obat bebas juga membatasi eliminasi.