Metabolit Reaktif dan Toksisitas

Beberapa obat tidak toksik dengan sendirinya tetapi diubah oleh enzim metabolisme menjadi metabolit yang secara kimiawi reaktif yang merusak molekul seluler. Ketika pembentukan spesies reaktif ini melebihi kapasitas tubuh untuk mendetoksifikasinya, hasilnya dapat berupa cedera jaringan, dan perbedaan genetik dalam gen bioaktivasi dan detoksifikasi membantu menjelaskan mengapa hal ini terjadi pada beberapa pasien dan tidak pada yang lain.

Definition

Metabolit reaktif adalah produk metabolisme obat yang secara kimiawi tidak stabil yang dapat berikatan secara kovalen dengan protein dan DNA atau menghasilkan stres oksidatif; toksisitas metabolit reaktif adalah cedera seluler yang terjadi ketika pembentukannya melebihi kapasitas detoksifikasi dan perbaikan.

Scope

Topik ini menjelaskan bioaktivasi: pembentukan enzim metabolit reaktif, sistem detoksifikasi pelindung yang biasanya menetralkannya, dan bagaimana ketidakseimbangan yang didorong secara genetik atau lingkungan antara keduanya dapat menyebabkan toksisitas. Ini menghubungkan pembentukan metabolit reaktif dengan cedera organ akibat obat dan reaksi yang dimediasi kekebalan. Ini bersifat referensi-edukasi dan tidak memberikan panduan klinis.

Core questions

• Bagaimana enzim metabolisme mengubah obat menjadi metabolit reaktif?
• Sistem detoksifikasi apa yang biasanya menetralkan spesies ini?
• Bagaimana ketidakseimbangan antara bioaktivasi dan detoksifikasi menyebabkan cedera?
• Bagaimana metabolit reaktif menghubungkan metabolisme dengan reaksi yang dimediasi kekebalan?

Key concepts

• Bioaktivasi (aktivasi metabolik)
• Aduk protein dan DNA kovalen
• Konjugasi dan detoksifikasi glutation
• Stres oksidatif
• Ambang batas dan saturasi jalur pelindung
• Pembentukan hapten dan hubungan kekebalan

Key theories

Keseimbangan bioaktivasi-detoksifikasi

Toksisitas dibingkai sebagai hasil bersih dari proses yang bersaing: pembentukan enzim metabolit reaktif versus detoksifikasi (misalnya dengan konjugasi glutation) dan perbaikan seluler, dengan cedera terjadi ketika pembentukan mengalahkan perlindungan.

Mechanisms

Enzim Fase I, terutama sitokrom P450, dapat mengoksidasi obat-obatan tertentu menjadi spesies elektrofilik atau radikal bebas. Metabolit reaktif ini biasanya ditangkap oleh sistem konjugasi seperti glutation dan diekskresikan, tetapi ketika pembentukannya tinggi atau kapasitas detoksifikasi rendah, mereka berikatan secara kovalen dengan protein dan makromolekul lain atau menyebabkan stres oksidatif. Kerusakan yang dihasilkan dapat secara langsung melukai sel, terutama di hati, dan aduk protein juga dapat bertindak sebagai hapten yang dikenali oleh sistem kekebalan, memberikan jembatan ke reaksi yang dimediasi kekebalan dan idiosinkratik.

Clinical relevance

Pembentukan metabolit reaktif adalah tema yang berulang dalam cedera hati akibat obat dan dalam langkah-langkah bioaktivasi yang mendahului beberapa reaksi yang dimediasi kekebalan, sehingga membantu menjelaskan mekanisme toksisitas obat. Entri ini menjelaskan mekanisme tersebut untuk penilaian edukasi dan tidak menawarkan panduan tentang diagnosis, pemilihan obat, atau manajemen pasien.

Epidemiology

Cedera yang dimediasi metabolit reaktif paling menonjol di hati, tempat utama metabolisme obat, dan cedera hati akibat obat adalah alasan utama pembatasan obat pasca-pemasaran. Kerentanan yang diberikan oleh variasi gen bioaktivasi dan detoksifikasi berinteraksi dengan dosis, pengobatan bersama, dan faktor inang lainnya, sehingga toksisitas yang jelas umumnya jarang terjadi dibandingkan dengan paparan.

Evidence & guidelines

Dasar bukti sebagian besar bersifat mekanistik dan eksperimental, berdasarkan studi metabolisme, deteksi aduk, dan tinjauan yang mengintegrasikan kimia dengan toksikologi dan imunologi. Karena metabolit reaktif adalah zat antara daripada titik akhir klinis yang terukur, area ini menginformasikan pemahaman risiko dan pengembangan obat daripada menghasilkan pedoman klinis individual, dan itu tetap di luar cakupan saran pribadi.

History

Hubungan antara metabolisme obat dan toksisitas ditetapkan oleh pekerjaan pertengahan abad kedua puluh pada asetaminofen, yang menunjukkan bahwa metabolit oksidatif reaktif, yang biasanya didetoksifikasi oleh glutation, menyebabkan cedera hati ketika pertahanan itu kewalahan. Paradigma bioaktivasi yang diimbangi dengan detoksifikasi ini menjadi pusat untuk memahami toksisitas organ yang dapat diprediksi dan dasar kimia dari beberapa reaksi idiosinkratik dan yang dimediasi kekebalan.

Debates

Seberapa baik pembentukan metabolit reaktif memprediksi obat mana yang menyebabkan toksisitas idiosinkratik?

Banyak obat membentuk metabolit reaktif namun tidak pernah menyebabkan toksisitas yang signifikan, sehingga keberadaan bioaktivasi saja merupakan prediktor yang tidak sempurna; kepentingan relatif reaktivitas metabolit, dosis, dan faktor kekebalan inang masih diperdebatkan.

Key figures

• B. Kevin Park
• Jack Uetrecht
• Munir Pirmohamed
• Grant Wilkinson

Seminal works

• park-2005
• uetrecht-2007

Frequently asked questions

Mengapa suatu obat bisa tidak berbahaya sampai dimetabolisme?

Beberapa obat hanya menjadi merusak setelah enzim metabolisme mengubahnya menjadi metabolit yang secara kimiawi reaktif; obat induk mungkin inert, sementara metabolit berikatan dengan molekul seluler atau menyebabkan stres oksidatif.

Bagaimana tubuh biasanya melindungi dari metabolit reaktif?

Sistem detoksifikasi seperti konjugasi glutation menetralkan spesies reaktif sehingga dapat diekskresikan dengan aman; cedera cenderung terjadi ketika jalur pelindung ini jenuh atau berkurang secara genetik.