Homológ rekombináció és nem-homológ végkötés

A kettős szálú törés a DNS kettős spiráljának mindkét szálát kettészakítja, és ha hibásan javítódik, genetikai anyag elvesztését vagy kromoszomális átrendeződést okozhat. A sejtek két fő útvonalon javítják az ilyen töréseket: a homológ rekombináció, amely egy ép homológ templátból másolja a szekvenciát, és nagyrészt hibamentes, valamint a nem-homológ végkötés, amely közvetlenül összeköti a törött végeket, és bármikor működhet, de kis változtatásokat okozhat az illesztésnél.

Definition

A homológ rekombináció (HR) a kettős szálú töréseket egy homológ DNS szekvencia, jellemzően a testvérkromatida, templátként való felhasználásával javítja az akkurátus újraépítéshez, míg a nem-homológ végkötés (NHEJ) azokat a törött végek közvetlen ligálásával javítja, kevés vagy semmilyen szekvenciahomológia-igény mellett.

Scope

Ez a szócikk összehasonlítja a két kettős szálú törés javítási útvonalat, beleértve mindegyik lépéseit, az endorezekció szerepét az útvonalválasztás irányításában, valamint a sejtciklus fázisának befolyását arra, hogy melyik útvonal dominál. Ez egy mechanisztikus referencia, és nem nyújt klinikai útmutatást.

Core questions

• Hogyan javítja az egyes útvonalak a kettős szálú törést?
• Mi határozza meg, hogy egy törést rekombináció vagy végkötés javít-e?
• Miért általában akkurát a homológ rekombináció, és a végkötés miért nem mindig?
• Hogyan befolyásolja a sejtciklus az útvonalválasztást?

Key concepts

• Kettős szálú törés
• Endorezekció
• Homológ templát (testvérkromatida)
• Szálbefolytás
• Közvetlen végkötés
• Sejtciklus-függő útvonalválasztás
• Hibamentes kontra hibalehetőséggel bíró javítás
• Kromoszomális átrendeződés

Mechanisms

Az útvonalválasztást nagyrészt az határozza meg, hogy a törött végek rezekálódnak-e. A nem-homológ végkötés során az endek minimálisan kötődnek és feldolgozódnak, majd közvetlenül ligálódnak; Lieber leírja, hogyan működhet ez az útvonal a sejtciklus során, és ez a domináns út emlőssejtekben, néha a csomópontban lévő szekvencia megváltoztatásának árán. A homológ rekombináció során a végek rezekálódnak, hogy egyszálú DNS-t tárjanak fel, amely aztán egy homológ templátba, általában a testvérkromatidába hatol be, hogy akkurát újraépítést indítson el; Jasin és Rothstein részletezik, hogyan teszi ez az útvonal nagyrészt hibamentessé az ép másolat használata. Branzei és Foiani magyarázzák el, miért kapcsolódik a választás a sejtciklushoz: a homológ rekombinációt az S és G2 fázisokban részesítik előnyben, amikor a testvérkromatida templátként rendelkezésre áll, míg a végkötés akkor működhet, amikor nincs ilyen templát.

Clinical relevance

A homológ rekombináció komponensei, beleértve a BRCA1-et és a BRCA2-t, tumorszuppresszorok, amelyek elvesztése örökletes rák hajlammal és bizonyos DNS-károsító és célzott szerekkel szembeni daganatérzékenységgel jár; ez a szócikk ezeket az összefüggéseket mechanisztikus háttérként írja le, nem pedig bármely egyén diagnosztizálásának vagy kezelésének útmutatásaként.

History

A homológ rekombinációt először a meiózis és a mikrobiális rekombináció genetikai tanulmányain keresztül értették meg, és a kromoszomális kettős szálú törések javításában betöltött szerepét élesztőben, majd emlőssejtekben állapították meg. A nem-homológ végkötés molekuláris komponenseit részben sugárzásérzékeny és immunhiányos mutánsokon keresztül határozták meg, mivel az útvonal az antitest génátrendeződés során keletkező töréseket is összeköti, és a két útvonalat később a tágabb DNS-károsodási válaszba helyezték.

Key figures

• Maria Jasin
• Rodney Rothstein
• Michael Lieber
• Stephen Jackson

Seminal works

• jasin-rothstein-2013
• lieber-2010
• branzei-foiani-2008

Frequently asked questions

Miért tekintik a homológ rekombinációt pontosabbnak, mint a végkötést?

A homológ rekombináció az ép homológ templátból, általában a testvérkromatidából másolja a hiányzó szekvenciát, így az eredeti szekvencia helyreáll, míg a nem-homológ végkötés közvetlenül összeköti a végeket, és néhány nukleotidot hozzáadhat vagy eltávolíthat az illesztésnél.

Mikor használja a sejt mindkét útvonalat?

A homológ rekombinációt az S és G2 fázisokban részesítik előnyben, amikor a testvérkromatida templátként rendelkezésre áll, míg a nem-homológ végkötés a sejtciklus során bármikor működhet, beleértve azt is, amikor nincs templát.