संरचनात्मक प्रकार: प्रकार और क्रियाविधि

संरचनात्मक प्रकार वे तरीके हैं जिनसे एक जीनोम को खंडीय पैमाने पर पुनर्व्यवस्थित किया जा सकता है—विलोपन, दोहराव, निवेशन, व्युत्क्रमण और स्थानान्तरण—साथ ही उन्हें उत्पन्न करने वाली उत्परिवर्तन प्रक्रियाएं। इन प्रकारों को अलग करना और उनके यांत्रिक मूल को समझना ही एक पुनर्व्यवस्था को नाम देने, उसके ब्रेकपॉइंट्स की व्याख्या करने और उसके संभावित परिणामों के बारे में तर्क करने की अनुमति देता है।

Definition

संरचनात्मक प्रकार डीएनए खंडों को प्रभावित करने वाले जीनोमिक परिवर्तन हैं—जिनमें विलोपन, दोहराव, निवेशन, व्युत्क्रमण, और अंतर- या अंतरा-गुणसूत्र स्थानान्तरण शामिल हैं—जिन्हें संतुलित के रूप में वर्गीकृत किया जाता है जब कुल अनुक्रम सामग्री संरक्षित होती है और असंतुलित के रूप में जब इसे प्राप्त या खो दिया जाता है।

Scope

यह विषय प्रमुख संरचनात्मक-प्रकार वर्गों और संतुलित पुनर्व्यवस्थाओं (जो कुल डीएनए सामग्री को संरक्षित करती हैं) तथा असंतुलित पुनर्व्यवस्थाओं (जो इसे बदलती हैं) के बीच के अंतर को प्रस्तुत करता है, फिर प्रत्येक वर्ग को डीएनए मरम्मत और पुनर्संयोजन तंत्रों से जोड़ता है जो इसे बनाते हैं। यह प्रकार वर्गीकरण और तंत्र का एक संदर्भ उपचार है, न कि नैदानिक ​​मार्गदर्शन।

Core questions

• संरचनात्मक प्रकार के प्रमुख वर्ग क्या हैं और वे कैसे भिन्न हैं?
• कौन से प्रकार संतुलित बनाम असंतुलित हैं, और वह अंतर क्यों मायने रखता है?
• किन तंत्रों—पुनर्संयोजन, प्रतिकृति त्रुटि, मरम्मत, रेट्रोट्रांसपोज़िशन—से वे उत्पन्न होते हैं?
• साझा ब्रेकपॉइंट्स वाले आवर्ती प्रकारों को गैर-आवर्ती प्रकारों से क्या अलग करता है?

Key concepts

• विलोपन, दोहराव, निवेशन, व्युत्क्रमण, स्थानान्तरण
• संतुलित बनाम असंतुलित पुनर्व्यवस्था
• आवर्ती बनाम गैर-आवर्ती प्रकार
• ब्रेकपॉइंट और जंक्शन अनुक्रम
• गैर-समरूप अंत-जुड़ाव (NHEJ)
• सूक्ष्म-समरूपता
• जटिल संरचनात्मक प्रकार

Key theories

गैर-एलीलिक समरूप पुनर्संयोजन (NAHR)

अत्यधिक समान लेकिन गैर-एलीलिक दोहराव प्रतियों के बीच पुनर्संयोजन, जैसे कि एक क्षेत्र को घेरने वाले खंडीय दोहराव, आवर्ती विलोपन और दोहराव उत्पन्न करते हैं जिनके ब्रेकपॉइंट साझा दोहराव के भीतर क्लस्टर होते हैं।

प्रतिकृति-आधारित पुनर्व्यवस्था (FoSTeS / MMBIR)

फोर्क स्टॉलिंग और टेम्पलेट स्विचिंग और सूक्ष्म-समरूपता-मध्यस्थ ब्रेक-प्रेरित प्रतिकृति गैर-आवर्ती और जटिल पुनर्व्यवस्थाओं की व्याख्या करते हैं, जिसमें प्रतिकृति मशीनरी सूक्ष्म-समरूपता के छोटे हिस्सों का उपयोग करके टेम्पलेट स्विच करती है और दूर के अनुक्रमों को जोड़ती है।

Mechanisms

संरचनात्मक प्रकार प्रक्रियाओं के एक छोटे से समूह द्वारा उत्पन्न होते हैं जिनकी अच्छी तरह से विशेषता बताई गई है। गैर-एलीलिक समरूप पुनर्संयोजन (Non-allelic homologous recombination) लगभग समान अनुक्रमों के लंबे हिस्सों का उपयोग करता है—अक्सर खंडीय दोहराव—सब्सट्रेट के रूप में, जिससे प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य ब्रेकपॉइंट्स के साथ आवर्ती विलोपन और दोहराव उत्पन्न होते हैं। गैर-समरूप अंत-जुड़ाव (Non-homologous end joining) और सूक्ष्म-समरूपता-मध्यस्थ अंत-जुड़ाव (microhomology-mediated end joining) दोहरे-स्ट्रैंड ब्रेक की मरम्मत सिरों को फिर से जोड़कर करते हैं, अक्सर छोटे विलोपन या निवेशन और बहुत कम या कोई समरूपता के साथ। प्रतिकृति-आधारित तंत्र (फोर्क स्टॉलिंग और टेम्पलेट स्विचिंग, और सूक्ष्म-समरूपता-मध्यस्थ ब्रेक-प्रेरित प्रतिकृति) प्रतिकृति के दौरान टेम्पलेट स्विचिंग द्वारा गैर-आवर्ती और जटिल घटनाओं को उत्पन्न करते हैं। रेट्रोट्रांसपोज़िशन (Retrotransposition) मोबाइल तत्वों की नई प्रतियों को सम्मिलित करता है। प्रत्येक तंत्र विशिष्ट जंक्शन हस्ताक्षर छोड़ता है जिसे युग्मित-अंत और स्प्लिट-रीड अनुक्रमण द्वारा हल किया जा सकता है।

Clinical relevance

एक संरचनात्मक प्रकार का वर्ग और तंत्र यह निर्धारित करता है कि स्वास्थ्य विज्ञान में इसकी व्याख्या कैसे की जाती है—संतुलित पुनर्व्यवस्थाएं एक ब्रेकपॉइंट पर एक जीन को बाधित कर सकती हैं जबकि खुराक को बरकरार रखती हैं, जबकि असंतुलित घटनाएं जीन कॉपी संख्या को बदल देती हैं। यह प्रविष्टि प्रकार के प्रकारों और उनके यांत्रिक मूल को एक वैचारिक ढांचे के रूप में समझाती है और व्यक्तिगत निदान या उपचार का आधार नहीं है।

Epidemiology

युग्मित-अंत और रीड-डेप्थ अनुक्रमण अध्ययनों से पता चला है कि विलोपन सबसे अधिक बार सूचीबद्ध असंतुलित प्रकार है, जिसमें दोहराव, निवेशन और व्युत्क्रमण भी प्रचुर मात्रा में हैं, और यह कि तंत्र एक जनसंख्या हस्ताक्षर छोड़ता है: लंबे समरूप दोहराव से घिरे क्षेत्र आवर्ती प्रकार दिखाते हैं, जबकि शेष संरचनात्मक भिन्नता का अधिकांश भाग गैर-आवर्ती है। हजारों जीनोमों में एकीकृत मानचित्रों ने प्रत्येक वर्ग के सापेक्ष योगदान को निर्धारित किया है।

History

जैसे-जैसे जीनोम-व्यापी सर्वेक्षणों से पता चला कि संरचनात्मक भिन्नता व्यापक थी, ध्यान इस बात पर गया कि यह कैसे उत्पन्न होती है। आवर्ती जीनोमिक विकारों पर लुप्सकी के काम ने गैर-एलीलिक समरूप पुनर्संयोजन को जीनोम वास्तुकला से जुड़े एक तंत्र के रूप में स्थापित किया, और 2009 के हेस्टिंग्स, लुप्सकी, रोसेनबर्ग और इरा के संश्लेषण ने पुनर्संयोजन-, प्रतिकृति- और मरम्मत-आधारित मार्गों को एक एकीकृत ढांचे में व्यवस्थित किया। युग्मित-अंत अनुक्रमण ने तब ब्रेकपॉइंट जंक्शनों को सीधे पढ़ने और जंक्शन हस्ताक्षरों से तंत्रों का अनुमान लगाने की अनुमति दी।

Debates

जटिल, बहु-ब्रेकपॉइंट पुनर्व्यवस्थाएं कितनी आम हैं?

प्रतिकृति-आधारित और विनाशकारी प्रक्रियाएं कई ब्रेकपॉइंट्स वाले प्रकार उत्पन्न कर सकती हैं जो सरल वर्गीकरण का विरोध करते हैं; उनकी वास्तविक व्यापकता और यांत्रिक सीमाएं अभी भी जांच के अधीन हैं क्योंकि लंबी-रीड विधियां अधिक जंक्शनों को हल करती हैं।

Key figures

• James R. Lupski
• P. J. Hastings
• Jan O. Korbel
• Stephen W. Scherer
• Evan E. Eichler

Seminal works

• feuk-2006
• hastings-2009
• korbel-2007

Frequently asked questions

संतुलित और असंतुलित संरचनात्मक प्रकार के बीच क्या अंतर है?

एक संतुलित प्रकार, जैसे कि एक व्युत्क्रमण या एक पारस्परिक स्थानान्तरण, अनुक्रम की कुल मात्रा को बदले बिना डीएनए को पुनर्व्यवस्थित करता है, जबकि एक असंतुलित प्रकार, जैसे कि एक विलोपन या दोहराव, जीनोमिक सामग्री प्राप्त या खो देता है।

कुछ संरचनात्मक प्रकार एक ही ब्रेकपॉइंट पर क्यों दोहराते हैं?

आवर्ती प्रकार आमतौर पर एक क्षेत्र को घेरने वाली लंबी, लगभग समान दोहराव प्रतियों के बीच गैर-एलीलिक समरूप पुनर्संयोजन द्वारा उत्पन्न होते हैं, इसलिए ब्रेकपॉइंट उन साझा दोहराव के भीतर आते हैं और असंबंधित व्यक्तियों में फिर से दिखाई देते हैं।