संरचनात्मक जीनोमिक्स और संरचनात्मक भिन्नता

संरचनात्मक भिन्नता आनुवंशिक अंतरों का वह वर्ग है जिसमें डीएनए के खंड—जो सामान्यतः एकल आधार परिवर्तन से बड़े होते हैं—को हटाया जाता है, दोहराया जाता है, डाला जाता है, उलटा किया जाता है, या स्थानांतरित किया जाता है, जिससे जीनोम के हिस्सों की प्रतिलिपि संख्या, अभिविन्यास, या स्थिति बदल जाती है। गुणसूत्र विपथन (chromosomal aberrations) के साथ, जिससे यह क्षेत्र विकसित हुआ, संरचनात्मक प्रकार किसी भी दो मानव जीनोम के बीच भिन्न होने वाले आधार युग्मों का एक बड़ा हिस्सा बनाते हैं और सामान्य भिन्नता तथा रोग दोनों में महत्वपूर्ण योगदान करते हैं।

Definition

संरचनात्मक भिन्नता में जीनोमिक परिवर्तन शामिल हैं जो डीएनए खंडों को प्रभावित करते हैं—परंपरागत रूप से लगभग एक किलोबेस या उससे बड़े, हालांकि अब पता लगाना छोटे तक भी फैला हुआ है—जिसमें विलोपन (deletions), दोहराव (duplications), प्रतिलिपि-संख्या प्रकार (copy-number variants), प्रविष्टि (insertions), व्युत्क्रमण (inversions), और स्थानांतरण (translocations) शामिल हैं, जिन्हें एकल-न्यूक्लियोटाइड और लघु-इन्डेल भिन्नता के पूरक के रूप में माना जाता है।

Scope

यह क्षेत्र पाठक को यह समझने में मदद करता है कि जीनोम एकल न्यूक्लियोटाइड के बजाय खंडों के पैमाने पर कैसे भिन्न होता है। यह प्रतिलिपि-संख्या प्रकारों का पता लगाने और उन्हें वर्गीकृत करने के परिचालन आवश्यक तत्वों, संरचनात्मक-प्रकार के प्रकारों की सूची और उन्हें बनाने वाले उत्परिवर्तन तंत्रों, दोहराव वास्तुकला (खंडीय दोहराव) जो विशिष्ट जीनोमिक क्षेत्रों को आवर्ती पुनर्व्यवस्था के लिए पूर्वनिर्धारित करता है, सक्रिय रूप से जीनोम को नया आकार देने वाले मोबाइल तत्वों, और हैप्लोटाइप्स में भिन्नता के जनसंख्या-स्तर के संगठन को समूहित करता है। यह एक संदर्भ उन्मुखीकरण है, न कि नैदानिक ​​मार्गदर्शन।

Sub-topics

• कॉपी संख्या वेरिएंट: पहचान और वर्गीकरण
• हैप्लोटाइप ब्लॉक और जनसंख्या-स्तरीय संरचनात्मक संगठन
• मोबाइल तत्व और ट्रांसपोज़ेबल तत्व
• खंडीय दोहराव और जीनोमिक विकार क्षेत्र
• संरचनात्मक प्रकार: प्रकार और क्रियाविधि

Core questions

• संरचनात्मक प्रकार कितने प्रकार के होते हैं, और वे किन तंत्रों से उत्पन्न होते हैं?
• जीनोमिक डेटा से प्रतिलिपि-संख्या और संरचनात्मक भिन्नता का पता कैसे लगाया जाता है, उसका आकार कैसे निर्धारित किया जाता है और उसे कैसे वर्गीकृत किया जाता है?
• जीनोम वास्तुकला की कौन सी विशेषताएं विशेष क्षेत्रों को आवर्ती पुनर्व्यवस्था के लिए पूर्वनिर्धारित करती हैं?
• संरचनात्मक भिन्नता आबादी में कैसे वितरित होती है और हैप्लोटाइप संरचना से कैसे संबंधित है?

Key concepts

• संरचनात्मक प्रकार (SV)
• प्रतिलिपि-संख्या प्रकार (CNV)
• संतुलित बनाम असंतुलित पुनर्व्यवस्था
• आवर्ती बनाम गैर-आवर्ती प्रकार
• खंडीय दोहराव और जीनोमिक वास्तुकला
• मोबाइल तत्व प्रविष्टि
• हैप्लोटाइप और लिंकेज असंतुलन

Mechanisms

संरचनात्मक प्रकार कई व्यापक मार्गों से उत्पन्न होते हैं। पुनर्संयोजन-आधारित तंत्र—मुख्यतः अत्यधिक समान दोहराव प्रतियों जैसे खंडीय दोहराव के बीच गैर-एलीलिक समरूप पुनर्संयोजन—साझा ब्रेकपॉइंट्स के साथ आवर्ती विलोपन और दोहराव उत्पन्न करते हैं। प्रतिकृति-आधारित तंत्र, जिसमें फोर्क स्टॉलिंग और टेम्पलेट स्विचिंग (fork stalling and template switching) और माइक्रोहोमोलॉजी-मध्यस्थता ब्रेक-प्रेरित प्रतिकृति (microhomology-mediated break-induced replication) शामिल हैं, गैर-आवर्ती और अक्सर जटिल पुनर्व्यवस्था उत्पन्न करते हैं। गैर-समरूप अंत-जुड़ाव (non-homologous end joining) दोहरे-स्ट्रैंड ब्रेक की मरम्मत इस तरह से करता है जिससे अनुक्रम को हटाया या डाला जा सकता है, और रेट्रोट्रांसपोजिशन (retrotransposition) मोबाइल तत्वों को नए स्थलों में कॉपी करता है। ये प्रक्रियाएं प्रतिलिपि संख्या, अनुक्रम अभिविन्यास, या जीनोमिक स्थान को बदलती हैं, और उनके पदचिह्नों को अनुक्रमण और सरणी डेटा से वापस पढ़ा जाता है ताकि प्रकारों का पता लगाया जा सके और उन्हें वर्गीकृत किया जा सके।

Clinical relevance

संरचनात्मक भिन्नता आनुवंशिक रोग के एक सार्थक अंश को रेखांकित करती है, जीनोमिक वास्तुकला द्वारा मध्यस्थता वाले आवर्ती माइक्रोडेलीशन और माइक्रोडुप्लीकेशन सिंड्रोम से लेकर कैंसर में दैहिक पुनर्व्यवस्था तक। यह समझना कि ऐसे प्रकारों का पता कैसे लगाया जाता है और उन्हें कैसे वर्गीकृत किया जाता है, स्वास्थ्य विज्ञान में जीनोमिक निष्कर्षों की व्याख्या के लिए मूलभूत है। यह क्षेत्र बताता है कि संरचनात्मक भिन्नता को कैसे अवधारणाबद्ध और मापा जाता है और यह व्यक्तिगत निदान या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Epidemiology

बड़े संदर्भ परियोजनाओं ने दिखाया है कि संरचनात्मक प्रकार, हालांकि एकल-न्यूक्लियोटाइड प्रकारों की तुलना में संख्या में बहुत कम हैं, जीनोम के बीच अंतर के अधिक कुल आधार युग्मों को प्रभावित करते हैं। 1000 जीनोम संरचनात्मक-भिन्नता मानचित्र ने कई आबादी से हजारों व्यक्तियों में हजारों संरचनात्मक प्रकारों को सूचीबद्ध किया, जिससे आधारभूत आवृत्तियां और मानव वंशों में विलोपन, दोहराव और मोबाइल-तत्व प्रविष्टियों की सापेक्ष बहुतायत स्थापित हुई।

History

बड़े पैमाने पर जीनोमिक परिवर्तन का अध्ययन साइटोजेनेटिक्स और दृश्यमान गुणसूत्र विपथन की पहचान के साथ शुरू हुआ। 2000 के दशक में सरणी-आधारित और अनुक्रमण प्रौद्योगिकियों ने खुलासा किया कि सूक्ष्मदर्शीय प्रतिलिपि-संख्या और संरचनात्मक भिन्नता स्वस्थ व्यक्तियों में भी व्यापक है, जिससे संरचनात्मक भिन्नता को एक दुर्लभ रोग संबंधी घटना के बजाय जीनोम के एक नियमित घटक के रूप में फिर से परिभाषित किया गया। हैपमैप और 1000 जीनोम प्रयासों और केंद्रित संरचनात्मक-भिन्नता अध्ययनों से संदर्भ सूचियों ने फिर इस भिन्नता को जनसंख्या के आधार पर रखा।

Debates

शॉर्ट-रीड अनुक्रमण संरचनात्मक भिन्नता को कितनी पूरी तरह से कैप्चर कर सकता है?

शॉर्ट-रीड डेटा विलोपन और कई प्रतिलिपि-संख्या परिवर्तनों का अच्छी तरह से पता लगाता है, लेकिन व्यवस्थित रूप से प्रविष्टियों, व्युत्क्रमणों और दोहराए गए या डुप्लिकेट क्षेत्रों में एम्बेडेड प्रकारों को छोड़ देता है; क्षेत्र में अभी भी इस बात पर बहस चल रही है कि संरचनात्मक-प्रकार के परिदृश्य का कितना हिस्सा तब तक छिपा रहता है जब तक कि लॉन्ग-रीड और असेंबली-आधारित तरीकों को सार्वभौमिक रूप से लागू नहीं किया जाता है।

Key figures

• Stephen W. Scherer
• Evan E. Eichler
• James R. Lupski
• Charles Lee
• Matthew Hurles

Seminal works

• feuk-2006
• alkan-2011
• sudmant-2015
• 1000genomes-2015

Frequently asked questions

संरचनात्मक भिन्नता एकल-न्यूक्लियोटाइड प्रकार से कैसे भिन्न है?

एकल-न्यूक्लियोटाइड प्रकार एक आधार को बदलता है, जबकि संरचनात्मक भिन्नता डीएनए के पूरे खंड को बदल देती है—उसे हटाकर, दोहराकर, डालकर, उलटा करके, या स्थानांतरित करके—इसलिए यह एक साथ कई आधारों को प्रभावित करता है और विभिन्न तरीकों से इसका पता लगाया जाता है।

क्या संरचनात्मक भिन्नता हमेशा हानिकारक होती है?

नहीं। अधिकांश संरचनात्मक प्रकार स्वस्थ लोगों द्वारा वहन किए जाने वाले सामान्य बहुरूपता (polymorphisms) हैं; केवल एक उपसमूह, जिसमें अक्सर खुराक-संवेदनशील जीन या विशिष्ट जीनोमिक क्षेत्र शामिल होते हैं, रोग से जुड़ा होता है।