लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम

लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम एक जनसंख्या में विभिन्न लोकी पर एलील्स का गैर-यादृच्छिक जुड़ाव है: जब आस-पास के लोकी पर विशेष एलील्स उनकी व्यक्तिगत आवृत्तियों की भविष्यवाणी की तुलना में अधिक या कम बार एक साथ होते हैं। यह एक जनसंख्या-स्तर का पैटर्न है, जो परिवार-स्तर के लिंकेज से अलग है, और यह वह गुण है जो जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययनों को जीनोम के बहुत बड़े हिस्सों को टैग करने के लिए मार्करों के एक छोटे सेट का उपयोग करने की अनुमति देता है।

Definition

लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम (LD) एक जनसंख्या में दो या अधिक लोकी पर एलील्स के बीच सांख्यिकीय जुड़ाव है, जैसे कि एक हैप्लोटाइप की आवृत्ति घटक एलील आवृत्तियों के उत्पाद से भिन्न होती है; इसे D, D-प्राइम, और r-स्क्वायर जैसे मापों द्वारा मापा जाता है।

Scope

यह प्रविष्टि लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम की परिभाषा और मापों, इसे बनाने और नष्ट करने वाले बलों, हैप्लोटाइप ब्लॉकों में इसके संगठन, और जटिल लक्षणों के एसोसिएशन मैपिंग में इसके उपयोग को शामिल करती है। यह जनसंख्या और चिकित्सा आनुवंशिकी में एक संदर्भ विषय है, न कि नैदानिक मार्गदर्शन।

Core questions

• लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम आनुवंशिक लिंकेज से कैसे भिन्न है?
• लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम क्या बनाता है और क्या इसे तोड़ता है?
• इसे कैसे मापा जाता है, और इसकी संरचना हैप्लोटाइप ब्लॉक क्यों बनाती है?
• एसोसिएशन अध्ययन रोग लोकी को खोजने के लिए लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम का कैसे उपयोग करते हैं?

Key concepts

• गैर-यादृच्छिक एलील एसोसिएशन
• LD के माप (D, D-प्राइम, r-स्क्वायर)
• हैप्लोटाइप और हैप्लोटाइप ब्लॉक
• पुनर्संयोजन और LD का क्षय
• टैग एसएनपी
• जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययन (GWAS)

Mechanisms

लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम तब उत्पन्न होता है जब एक नया एलील एक विशेष गुणसूत्र पृष्ठभूमि पर दिखाई देता है और दोनों एक साथ विरासत में मिलते हैं, और इसे जनसंख्या के इतिहास जैसे बॉटलनेक, मिश्रण, बहाव और चयन द्वारा मजबूत किया जाता है। पुनर्संयोजन पीढ़ियों से LD को तोड़ता है: दो लोकी जितने करीब होते हैं, उनके बीच उतने ही कम क्रॉसओवर होते हैं और उनका जुड़ाव उतनी ही धीमी गति से क्षय होता है, इसलिए LD आस-पास के लोकी के लिए उच्च होता है और दूरी के साथ कम होता जाता है। इस पैटर्न को D, सामान्यीकृत D-प्राइम, और सहसंबंध गुणांक r-स्क्वायर सहित मापों द्वारा संक्षेपित किया जाता है। अनुभवजन्य रूप से मानव जीनोम को उच्च आंतरिक LD के हैप्लोटाइप ब्लॉकों में व्यवस्थित किया जाता है जो पुनर्संयोजन हॉटस्पॉट द्वारा अलग होते हैं, जैसा कि रीच एट अल। (2001) द्वारा प्रलेखित किया गया है और इंटरनेशनल हैपमैप कंसोर्टियम (2005) द्वारा व्यवस्थित रूप से मैप किया गया है। क्योंकि एक ब्लॉक के भीतर एलील सहसंबद्ध होते हैं, कुछ टैग एसएनपी अधिकांश भिन्नता को पकड़ सकते हैं, जो वह सिद्धांत है जिसका उपयोग जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययन जीनोम को कुशलतापूर्वक स्कैन करने के लिए करते हैं।

Clinical relevance

लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम ही है जो जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययनों को संभव बनाता है: एक संबंधित मार्कर कारण नहीं हो सकता है, लेकिन वास्तविक भिन्नता के साथ LD में हो सकता है, इसलिए एक रोग भिन्नता का स्थानीयकरण करने के लिए संबंधित क्षेत्र के भीतर फाइन-मैपिंग की आवश्यकता होती है। यह प्रविष्टि बताती है कि ऐसे साक्ष्य कैसे उत्पन्न और व्याख्या किए जाते हैं और यह संदर्भ पृष्ठभूमि है, न कि व्यक्तिगत निदान या उपचार का आधार।

History

एलीलिक एसोसिएशन का विचार आणविक मार्करों से पहले का है, लेकिन इसका आधुनिक महत्व घने मानव भिन्नता डेटा के साथ बढ़ा। रीच एट अल। (2001) ने दिखाया कि मानव जीनोम में LD पर्याप्त दूरी तक फैला हुआ है और संरचित है, यह कार्य इंटरनेशनल हैपमैप कंसोर्टियम (2005) द्वारा समेकित किया गया था, जिसने सामान्य भिन्नता और इसकी LD संरचना का एक जीनोम-व्यापी मानचित्र बनाया। स्लेटकिन (2008) ने संश्लेषित किया कि LD कैसे विकासवादी अतीत को रिकॉर्ड करता है और चिकित्सा मैपिंग को सक्षम बनाता है, और हिर्शहॉर्न और डेली (2005) जैसे समीक्षाओं ने बताया कि LD कैसे जटिल लक्षणों के जीनोम-व्यापी एसोसिएशन अध्ययनों को रेखांकित करता है।

Debates

क्या LD-आधारित एसोसिएशन कारण भिन्नता की पहचान करता है?

क्योंकि एसोसिएशन अध्ययन वास्तविक भिन्नता के बजाय वास्तविक भिन्नता के साथ LD में मार्करों का पता लगाते हैं, एक सांख्यिकीय एसोसिएशन एक क्षेत्र को स्थानीयकृत करता है लेकिन स्वयं यह साबित नहीं करता है कि कौन सी भिन्नता कारण है; इसे हल करने के लिए फाइन-मैपिंग और कार्यात्मक अध्ययन की आवश्यकता होती है।

जनसंख्या संरचना एसोसिएशन को कैसे भ्रमित करती है?

उप-जनसंख्याओं के बीच एलील-आवृत्ति अंतर एसोसिएशन बना सकते हैं जो रोग के साथ LD की नकल करता है, इसलिए गलत निष्कर्षों से बचने के लिए जनसंख्या संरचना को ध्यान में रखने वाले तरीकों की आवश्यकता होती है।

Key figures

• Montgomery Slatkin
• David Reich
• Jonathan Pritchard
• Joel Hirschhorn
• Mark Daly

Seminal works

• reich-2001
• hapmap-2005
• slatkin-2008

Frequently asked questions

लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम आनुवंशिक लिंकेज से कैसे भिन्न है?

लिंकेज एक या कुछ पीढ़ियों में परिवारों के भीतर लोकी का सह-विरासत है, जबकि लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम कई पीढ़ियों से निर्मित और नष्ट हुए एलील्स का एक जनसंख्या-स्तर का सहसंबंध है; लोकी जुड़े हो सकते हैं फिर भी बहुत कम LD दिखाते हैं, और इसके विपरीत।

लिंकेज डिसइक्विलिब्रियम दूरी के साथ क्यों क्षय होता है?

कई पीढ़ियों में पुनर्संयोजन एलील्स के बीच के जुड़ावों को तोड़ता है, और क्योंकि दूर के लोकी के बीच क्रॉसओवर अधिक बार होते हैं, दो लोकी जितने दूर होते हैं, LD आमतौर पर उतना ही कमजोर होता है।