साइटोक्रोम P450 सुपरफैमिली

साइटोक्रोम P450 (CYP) सुपरफैमिली हीम-युक्त एंजाइमों का एक बड़ा परिवार है जो मानव शरीर में अधिकांश दवाओं के ऑक्सीडेटिव चयापचय को अंजाम देता है। इसके कुछ सदस्य, विशेष रूप से CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, और CYP2C19, चिकित्सकीय रूप से उपयोग की जाने वाली दवाओं के एक बड़े हिस्से के चयापचय के लिए जिम्मेदार हैं, और उनके जीनों में वंशानुगत भिन्नता दवा प्रतिक्रिया में अंतर का एक प्रमुख कारण है।

Definition

साइटोक्रोम P450 सुपरफैमिली में हीम-थायोलेट मोनोऑक्सीजिनेज एंजाइम शामिल हैं जो अंतर्जात और बहिर्जात यौगिकों की एक विस्तृत श्रृंखला के ऑक्सीकरण को उत्प्रेरित करते हैं, और औषध विज्ञान में दवाओं के प्रमुख चरण I ऑक्सीडेटिव चयापचय को मध्यस्थ करते हैं।

Scope

यह विषय दवा ऑक्सीकरण में साइटोक्रोम P450 एंजाइमों की संरचना और उत्प्रेरक भूमिका, प्रमुख दवा-चयापचय करने वाले CYP परिवार और उनके सब्सट्रेट्स, और आनुवंशिक बहुरूपता को शामिल करता है जो मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप (खराब, मध्यवर्ती, सामान्य और अति-तीव्र) को परिभाषित करते हैं। यह सुपरफैमिली को एक फार्माकोजेनोमिक संदर्भ विषय के रूप में मानता है और इसमें नुस्खे संबंधी निर्देश नहीं दिए गए हैं।

Core questions

• कौन से साइटोक्रोम P450 एंजाइम किसी दी गई दवा का चयापचय करते हैं?
• CYP जीनों में आनुवंशिक वेरिएंट एंजाइम गतिविधि और मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप को कैसे बदलते हैं?
• CYP एंजाइम प्रेरण और निषेध के माध्यम से दवा-दवा इंटरैक्शन में कैसे योगदान करते हैं?

Key concepts

• हीम-थायोलेट मोनोऑक्सीजिनेज उत्प्रेरण
• प्रमुख दवा-चयापचय करने वाले आइसोफॉर्म (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• स्टार (*) एलील नामकरण
• मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप: खराब, मध्यवर्ती, सामान्य, अति-तीव्र
• सब्सट्रेट, अवरोधक और प्रेरक संबंध
• जीनोटाइप-से-फेनोटाइप अनुवाद

Mechanisms

साइटोक्रोम P450 एंजाइम एक हीम आयरन केंद्र और आणविक ऑक्सीजन का उपयोग करते हैं, जिसमें P450 रिडक्टेस के माध्यम से NADPH द्वारा इलेक्ट्रॉन प्रदान किए जाते हैं, ताकि एक ऑक्सीजन परमाणु को एक सब्सट्रेट में डाला जा सके - आमतौर पर हाइड्रॉक्सिलेशन या संबंधित ऑक्सीकरण। यह लिपोफिलिक दवाओं को अधिक ध्रुवीय मेटाबोलाइट्स में परिवर्तित करता है जिन्हें आगे संयुग्मित या उत्सर्जित किया जा सकता है (विल्किंसन, 2005)। इन एंजाइमों को एन्कोड करने वाले जीन अत्यधिक बहुरूपी होते हैं: वेरिएंट एलील (स्टार नामकरण के साथ नामित) एंजाइम गतिविधि को समाप्त, कम, बढ़ा या दोहरा सकते हैं, जिससे खराब, मध्यवर्ती, सामान्य और अति-तीव्र मेटाबोलाइज़र का स्पेक्ट्रम उत्पन्न होता है। CYP2D6 एक अच्छी तरह से अध्ययन किया गया उदाहरण है जिसकी कॉपी-संख्या और अनुक्रम वेरिएंट इस पूरी श्रृंखला को कवर करते हैं (इंगेलमैन-सुंडबर्ग, 2004)। क्योंकि कुछ CYP एंजाइम दवाओं के एक बड़े हिस्से को संभालते हैं, वही आइसोफॉर्म अक्सर कई दवाओं के लिए एक साझा मार्ग होता है, जो कई मेटाबॉलिक दवा-दवा इंटरैक्शन का आधार है (इवांस और मैकलियोड, 2003)।

Clinical relevance

CYP जीनोटाइप यह समझाने में मदद करता है कि एक ही दवा दिए जाने पर रोगियों को बहुत अलग एक्सपोजर और प्रभाव क्यों अनुभव हो सकते हैं, और CYP-आधारित फार्माकोजेनोमिक परीक्षण को कई दवा वर्गों के लिए प्रकाशित जीनोटाइप-निर्देशित फ्रेमवर्क में शामिल किया गया है (हिक्स एट अल।, 2017)। यह प्रविष्टि संदर्भ के लिए अंतर्निहित तंत्र की व्याख्या करती है; विशिष्ट खुराक चिकित्सकों द्वारा वर्तमान दिशानिर्देशों का उपयोग करके निर्धारित की जाती है और इसके दायरे से बाहर है।

Epidemiology

CYP वेरिएंट एलील सामान्य हैं और उनकी आवृत्तियाँ आबादी में काफी भिन्न होती हैं; उदाहरण के लिए, खराब और अति-तीव्र CYP2D6 मेटाबोलाइज़र का अनुपात वंश के अनुसार भिन्न होता है, जो दवा प्रतिक्रिया में जनसंख्या अंतर में योगदान देता है (इंगेलमैन-सुंडबर्ग, 2004)।

History

साइटोक्रोम P450 का नाम इसके कार्बन-मोनोऑक्साइड-बाउंड कम रूप के विशिष्ट 450-नैनोमीटर अवशोषण शिखर के लिए रखा गया था, जिसे 1960 के दशक की शुरुआत में देखा गया था। बाद के दशकों में मानव CYP जीनों की क्लोनिंग और कार्यात्मक विशेषता और यह खोज हुई कि CYP2D6 जैसे बहुरूपता दवा ऑक्सीकरण में वंशानुगत अंतर को समझाते हैं, यह कार्य विल्किंसन (2005), इंगेलमैन-सुंडबर्ग (2004), और इवांस और मैकलियोड (2003) की फार्माकोजेनोमिक समीक्षाओं में संश्लेषित किया गया था।

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• wilkinson-2005
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

कुछ साइटोक्रोम P450 एंजाइम दवा चयापचय के लिए इतने महत्वपूर्ण क्यों हैं?

CYP आइसोफॉर्म की एक छोटी संख्या - विशेष रूप से CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, और CYP2C19 - आमतौर पर इस्तेमाल की जाने वाली दवाओं के एक बड़े अनुपात का ऑक्सीकरण करती है, इसलिए इन एंजाइमों को प्रभावित करने वाली भिन्नता या इंटरैक्शन एक साथ कई दवाओं को प्रभावित कर सकते हैं।

मेटाबोलाइज़र फेनोटाइप क्या है?

यह एक वर्गीकरण (खराब, मध्यवर्ती, सामान्य, या अति-तीव्र मेटाबोलाइज़र) है जो यह सारांशित करता है कि किसी व्यक्ति में कितनी कार्यात्मक CYP एंजाइम गतिविधि है, जो उनके द्वारा ले जाने वाले वेरिएंट एलील्स के संयोजन पर आधारित है।