संवेदनहीनता और क्रियाविधि-आधारित सहनशीलता
संवेदनहीनता निरंतर एगोनिस्ट के संपर्क के दौरान रिसेप्टर की प्रतिक्रियाशीलता में कमी है, और यह फार्माकोडायनामिक, या क्रियाविधि-आधारित, सहनशीलता के पीछे का प्रमुख आणविक तंत्र है। जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स के लिए, एगोनिस्ट अधिभोग फॉस्फोराइलेशन, अरेस्टिन बंधन, जी प्रोटीन से अलगाव और आंतरिककरण को ट्रिगर करता है, ताकि समय के साथ वही उत्तेजना एक छोटा संकेत उत्पन्न करे; इन चरणों का उलटाव रिसेप्टर को पुनः संवेदनशील होने की अनुमति देता है।
Definition
संवेदनहीनता निरंतर या बार-बार एगोनिस्ट के संपर्क के दौरान एक रिसेप्टर प्रणाली की घटी हुई प्रतिक्रियाशीलता है, जो रिसेप्टर फॉस्फोराइलेशन, अरेस्टिन बंधन, अलगाव, आंतरिककरण और डाउनरेगुलेशन द्वारा मध्यस्थ होती है; क्रियाविधि-आधारित सहनशीलता दवा के प्रभाव में कमी है जो प्रतिक्रियाशील प्रणाली में इन अनुकूलन के परिणामस्वरूप होती है।
Scope
यह विषय उन कोशिकीय तंत्रों को शामिल करता है जिनके द्वारा निरंतर उत्तेजना के दौरान रिसेप्टर सिग्नलिंग कम हो जाती है, समरूप और विषम संवेदनहीनता के बीच का अंतर, और ये प्रक्रियाएं क्रियाविधि-आधारित सहनशीलता को कैसे रेखांकित करती हैं। यह रिसेप्टर विनियमन का एक संदर्भ उपचार है और इसमें कोई खुराक या उपचार सलाह शामिल नहीं है।
Core questions
- एगोनिस्ट की उपस्थिति में भी एक रिसेप्टर कम प्रतिक्रियाशील कैसे हो जाता है?
- समरूप और विषम संवेदनहीनता में क्या अंतर है?
- संवेदनहीनता कैसे उलट जाती है ताकि रिसेप्टर पुनः संवेदनशील हो जाए?
Key concepts
- रिसेप्टर संवेदनहीनता
- समरूप बनाम विषम संवेदनहीनता
- रिसेप्टर फॉस्फोराइलेशन
- जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर किनेसेस (GRKs)
- अरेस्टिन
- रिसेप्टर आंतरिककरण और पुनर्चक्रण
- रिसेप्टर डाउनरेगुलेशन
- पुनः संवेदनशीलता
Key theories
- जीआरके/अरेस्टिन संवेदनहीनता मॉडल
- एगोनिस्ट-अधिग्रहित जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर किनेसेस द्वारा फॉस्फोराइलेटेड होते हैं, जो अरेस्टिन के बंधन को बढ़ावा देता है जो रिसेप्टर को उसके जी प्रोटीन से स्थैतिक रूप से अलग करता है और इसे आंतरिककरण के लिए लक्षित करता है; यह अनुक्रम तीव्र समरूप संवेदनहीनता और, बाद के डीफॉस्फोराइलेशन और पुनर्चक्रण के माध्यम से, पुनः संवेदनशीलता की व्याख्या करता है।
Mechanisms
जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स के लिए, एगोनिस्ट बंधन एक ऐसे संरूपण को स्थिर करता है जो एगोनिस्ट-अधिग्रहित रिसेप्टर पर जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर किनेसेस द्वारा फॉस्फोराइलेटेड होता है, जो सक्रिय रिसेप्टर के लिए विशिष्ट एक समरूप प्रक्रिया है। फॉस्फोराइलेशन अरेस्टिन को भर्ती करता है, जो रिसेप्टर को उसके जी प्रोटीन से स्थैतिक रूप से अलग करता है और क्लैथ्रिन-मध्यस्थ आंतरिककरण के लिए एडेप्टर के रूप में कार्य करता है। आंतरिककृत रिसेप्टर्स को डीफॉस्फोराइलेट किया जा सकता है और सतह पर पुनर्चक्रित किया जा सकता है, प्रतिक्रियाशीलता को बहाल किया जा सकता है (पुनः संवेदनशीलता), या गिरावट के लिए निर्देशित किया जा सकता है, जिससे कुल रिसेप्टर संख्या कम हो जाती है (डाउनरेगुलेशन)। विषम संवेदनहीनता, इसके विपरीत, द्वितीय-संदेशवाहक-सक्रिय किनेसेस जैसे प्रोटीन किनेज ए या सी द्वारा उत्पन्न होती है जो अधिभोग की परवाह किए बिना रिसेप्टर्स को फॉस्फोराइलेट करते हैं, एक साथ कई रिसेप्टर मार्गों को नम करते हैं। संवेदनहीनता, आंतरिककरण, पुनर्चक्रण और गिरावट के बीच का संतुलन यह निर्धारित करता है कि प्रतिक्रिया कितनी जल्दी और कितनी पूरी तरह से घटती और ठीक होती है, और ये अनुकूलन क्रियाविधि-आधारित सहनशीलता का कोशिकीय आधार हैं।
Clinical relevance
संवेदनहीनता तंत्र आणविक स्तर पर बताते हैं कि निरंतर संपर्क के दौरान रिसेप्टर-मध्यस्थ दवा का प्रभाव क्यों कम हो सकता है, जो स्वास्थ्य विज्ञान को फार्माकोडायनामिक सहनशीलता और समय-पाठ्यक्रम डेटा की व्याख्या करने में मदद करता है। सामग्री रिसेप्टर विनियमन पर संदर्भ और शिक्षा के लिए है और खुराक या व्यक्तिगत उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।
Evidence & guidelines
यांत्रिक विवरण जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर संवेदनहीनता, रिसेप्टर किनेसेस और अरेस्टिन की भूमिकाओं, और रिसेप्टर एंडोसाइटोसिस और पुनः संवेदनशीलता की आणविक फार्माकोलॉजी समीक्षाओं पर आधारित है, जो मानक पाठ्यपुस्तक उपचारों द्वारा पूरक है। इस कोशिकीय विषय के लिए कोई विशिष्ट नैदानिक दिशानिर्देश नहीं हैं।
History
1980 के दशक से किए गए कार्य ने स्थापित किया कि एगोनिस्ट-अधिग्रहित रिसेप्टर्स फॉस्फोराइलेटेड होते हैं और अरेस्टिन को बांधते हैं, उन्हें उनके प्रभावकों से अलग करते हैं। 1990 के दशक और 2000 के दशक की शुरुआत में, फर्ग्यूसन, लेफकोविट्ज़ और सहयोगियों के अध्ययनों ने संवेदनहीनता और पुनः संवेदनशीलता दोनों में जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर किनेसेस, अरेस्टिन और रिसेप्टर आंतरिककरण की भूमिकाओं को परिभाषित किया, जिससे क्रियाविधि-आधारित फार्माकोडायनामिक सहनशीलता के लिए आणविक आधार प्रदान किया गया।
Key figures
- Stephen S. G. Ferguson
- Robert J. Lefkowitz
- Marc G. Caron
Related topics
Seminal works
- ferguson-1998
- kohout-2003
- ferguson-2001
Frequently asked questions
- समरूप और विषम संवेदनहीनता में क्या अंतर है?
- समरूप संवेदनहीनता केवल उस रिसेप्टर को प्रभावित करती है जिसने एगोनिस्ट को बांधा है और अधिग्रहित रिसेप्टर को फॉस्फोराइलेट करने वाले रिसेप्टर किनेसेस पर निर्भर करती है; विषम संवेदनहीनता द्वितीय-संदेशवाहक-सक्रिय किनेसेस द्वारा उत्पन्न होती है जो अधिभोग की परवाह किए बिना रिसेप्टर्स को फॉस्फोराइलेट करते हैं, इसलिए कई रिसेप्टर मार्ग एक साथ नम हो जाते हैं।
- क्या संवेदनहीनता स्थायी होती है?
- आमतौर पर नहीं। आंतरिककृत रिसेप्टर्स अक्सर डीफॉस्फोराइलेटेड होते हैं और कोशिका सतह पर पुनर्चक्रित होते हैं, प्रतिक्रियाशीलता को बहाल करते हैं (पुनः संवेदनशीलता); प्रतिक्रियाशीलता का अधिक स्थायी नुकसान तब होता है जब रिसेप्टर्स का क्षरण होता है और कुल रिसेप्टर संख्या घट जाती है (डाउनरेगुलेशन)।