सिग्नल ट्रांसडक्शन पाथवे इंटरफेरेंस

कोशिकाएँ अपनी सतह पर संकेतों को सिग्नल-ट्रांसडक्शन पाथवे के माध्यम से आंतरिक प्रतिक्रियाओं में परिवर्तित करती हैं: एक रिसेप्टर एक रासायनिक संदेशवाहक का पता लगाता है और इंट्रासेल्युलर घटनाओं के एक कैस्केड को ट्रिगर करता है जो सिग्नल को बढ़ाता और रिले करता है। कई दवाएं इन कैस्केड में प्रवेश करके कार्य करती हैं - जैसे जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स जैसे सेल-सतह रिसेप्टर्स पर एगोनिस्ट या विरोधी के रूप में, या प्रोटीन किनेसेस जैसे सिग्नलिंग एंजाइमों के अवरोधक के रूप में। ट्रांसडक्शन में हस्तक्षेप करके, एक दवा कुछ सेकंड से लेकर मिनटों तक कोशिका के अपने पर्यावरण के प्रति प्रतिक्रिया को नया आकार दे सकती है।

Definition

सिग्नल ट्रांसडक्शन पाथवे इंटरफेरेंस एक दवा द्वारा कोशिका के इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग कैस्केड का परिवर्तन है जो एक सिग्नलिंग रिसेप्टर या सिग्नलिंग एंजाइम पर कार्य करता है, जो द्वितीयक संदेशवाहकों और डाउनस्ट्रीम इफेक्टरों को बदलता है जो एक बाह्यकोशिकीय सिग्नल को एक सेलुलर प्रतिक्रिया में रिले करते हैं।

Scope

यह विषय बताता है कि दवाएं इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग में कैसे हस्तक्षेप करती हैं: जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स और उनके द्वारा नियंत्रित द्वितीयक संदेशवाहकों पर क्रिया, रिसेप्टर और इंट्रासेल्युलर टायरोसिन और सेरीन/थ्रेओनीन किनेसेस का अवरोध, और कैस्केड प्रवर्धन और फीडबैक का व्यापक विचार। यह सिग्नल-ट्रांसडक्शन हस्तक्षेप को दवा क्रिया के एक आणविक तंत्र के रूप में संदर्भ के लिए मानता है, न कि किसी सिग्नलिंग-निर्देशित दवा के नैदानिक उपयोग पर मार्गदर्शन के रूप में।

Core questions

• दवा पाथवे के किस नोड पर कार्य करती है - रिसेप्टर, एक ट्रांसड्यूसर (जी प्रोटीन), या एक डाउनस्ट्रीम एंजाइम जैसे किनेज?
• क्या दवा सिग्नल को शुरू करती है, बढ़ाती है या अवरुद्ध करती है?
• दवा के कार्य करने के बाद कौन से द्वितीयक संदेशवाहक और इफेक्टर सिग्नल को ले जाते हैं?
• कैस्केड प्रवर्धन खुराक-प्रतिक्रिया संबंध और प्रभाव के समय-सीमा को कैसे आकार देता है?

Key concepts

• जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर (GPCR)
• रिसेप्टर टायरोसिन किनेज
• द्वितीयक संदेशवाहक (cAMP, कैल्शियम, IP3)
• सिग्नल प्रवर्धन
• किनेज अवरोध
• एगोनिज़्म और एंटागोनिज़्म
• पक्षपाती सिग्नलिंग
• नकारात्मक फीडबैक

Mechanisms

एक सतह रिसेप्टर जो अपने संदेशवाहक को बांधता है, आकार बदलता है और इंट्रासेल्युलर भागीदारों को संलग्न करता है, एक कैस्केड लॉन्च करता है। जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स के लिए, सक्रिय रिसेप्टर हेटेरोट्राइमेरिक जी प्रोटीन को चालू करता है जो इफेक्टर एंजाइमों और आयन चैनलों को नियंत्रित करते हैं, साइक्लिक एएमपी, इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट और कैल्शियम जैसे द्वितीयक संदेशवाहकों का उत्पादन करते हैं; एक सक्रिय रिसेप्टर कई जी प्रोटीन को चालू कर सकता है, इसलिए सिग्नल प्रवर्धित होता है। रिसेप्टर टायरोसिन किनेसेस इसके बजाय डिमराइज़ और ऑटोफॉस्फोराइलेट होते हैं, एडेप्टर की भर्ती करते हैं जो फॉस्फोराइलेशन कैस्केड लॉन्च करते हैं। दवाएं कई बिंदुओं पर हस्तक्षेप करती हैं: जीपीसीआर पर एगोनिस्ट और विरोधी पहले चरण को शुरू या अवरुद्ध करते हैं; छोटे अणु रिसेप्टर या इंट्रासेल्युलर किनेसेस की उत्प्रेरक गतिविधि को बाधित कर सकते हैं, रिसेप्टर के डाउनस्ट्रीम कैस्केड को रोक सकते हैं। क्योंकि कैस्केड प्रवर्धित होते हैं और फीडबैक द्वारा आकार लेते हैं, दवा अधिभोग और सेलुलर प्रतिक्रिया के बीच संबंध अक्सर गैर-रैखिक होता है, और कुछ लिगैंड एक पाथवे की विशेष शाखाओं को चुनिंदा रूप से संलग्न करते हैं (पक्षपाती सिग्नलिंग) (पियर्स 2002; कोहेन 2002; निसवेंडर 2010)।

Clinical relevance

सिग्नल ट्रांसडक्शन पर कार्य करने वाली दवाएं फार्माकोलॉजी के अधिकांश हिस्से को कवर करती हैं, कई विशिष्टताओं में उपयोग किए जाने वाले रिसेप्टर एगोनिस्ट और विरोधी से लेकर ऑन्कोलॉजी और सूजन में उपयोग किए जाने वाले किनेज अवरोधकों तक। यह समझना कि एक दवा सिग्नलिंग कैस्केड में कहाँ प्रवेश करती है, इसके प्रभावों के स्पेक्ट्रम और कुछ प्रतिकूल प्रभावों के आधार को समझाने में मदद करता है। यह विषय संदर्भ और शिक्षा के लिए सिग्नलिंग-निर्देशित दवाओं के आणविक आधार का वर्णन करता है और खुराक या उपचार मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Evidence & guidelines

जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स सबसे अधिक उपयोग किए जाने वाले दवा लक्ष्यों में से हैं, और उनकी सिग्नलिंग वास्तुकला की आणविक फार्माकोलॉजी साहित्य में समीक्षा की गई है (पियर्स 2002; निसवेंडर 2010)। एक प्रमुख लक्ष्य वर्ग के रूप में प्रोटीन किनेसेस का उदय लक्ष्य-केंद्रित समीक्षाओं में प्रलेखित है (कोहेन 2002), और लक्ष्य-वर्ग सर्वेक्षण उन दवाओं के हिस्से को निर्धारित करते हैं जो सिग्नलिंग रिसेप्टर्स और एंजाइमों के माध्यम से कार्य करती हैं (ओवरिंगटन 2006)।

History

इंट्रासेल्युलर सिग्नल ट्रांसडक्शन की अवधारणा 1950 के दशक के अंत में एक द्वितीयक संदेशवाहक के रूप में साइक्लिक एएमपी की खोज और उसके बाद जी प्रोटीन और रिसेप्टर-युग्मित कैस्केड के स्पष्टीकरण के साथ उभरी। सात-ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर्स और प्रोटीन किनेसेस के आणविक लक्षण वर्णन ने इन कैस्केड को परिभाषित दवा लक्ष्यों में बदल दिया, जिसका समापन रिसेप्टर-निर्देशित और किनेज-निर्देशित चिकित्सीय के युग में हुआ (पियर्स 2002; कोहेन 2002)।

Debates

क्या पक्षपाती सिग्नलिंग सुरक्षित दवाएं बना सकती है?

कुछ लिगैंड एक रिसेप्टर के सिग्नलिंग की एक शाखा को प्राथमिकता से सक्रिय करते हैं (उदाहरण के लिए, जी-प्रोटीन बनाम अरेस्टिन पाथवे), जिससे लाभकारी और हानिकारक प्रभावों को अलग करने की उम्मीद बढ़ जाती है; क्या पूर्वाग्रह मज़बूती से बेहतर चिकित्सीय प्रोफ़ाइल में बदल जाता है, यह अभी भी बहस का विषय है।

Seminal works

• pierce-2002
• cohen-2002

Frequently asked questions

द्वितीयक संदेशवाहक क्या है?

यह एक इंट्रासेल्युलर अणु है, जैसे साइक्लिक एएमपी या कैल्शियम, जिसकी सांद्रता तब बदल जाती है जब एक सतह रिसेप्टर सक्रिय होता है; यह रिसेप्टर से कोशिका के अंदर डाउनस्ट्रीम इफेक्टरों तक सिग्नल को ले जाता और बढ़ाता है।

किनेज अवरोधक सिग्नलिंग में कैसे हस्तक्षेप करते हैं?

प्रोटीन किनेसेस लक्ष्य प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करके सिग्नल रिले करते हैं। एक किनेज अवरोधक इस उत्प्रेरक चरण को अवरुद्ध करता है, इसलिए सिग्नलिंग कैस्केड रिसेप्टर के डाउनस्ट्रीम में बाधित होता है जो सामान्य रूप से किनेज को सक्रिय करेगा।