जी-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर सिग्नलिंग

जी-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर (GPCRs) कोशिका-सतह रिसेप्टरों का एक बड़ा परिवार हैं, जिनकी विशेषता सात-ट्रांसमेम्ब्रेन वास्तुकला है जो हार्मोन, न्यूरोट्रांसमीटर, गंधक और प्रकाश सहित संकेतों की एक विशाल श्रृंखला को प्रसारित करते हैं। अपने लिगैंड द्वारा सक्रिय होने पर वे इंट्रासेलुलर हेटेरोट्राइमेरिक जी प्रोटीन को संलग्न करते हैं, जो बदले में प्रभावक एंजाइमों और आयन चैनलों को विनियमित करते हैं जो द्वितीयक संदेशवाहक उत्पन्न करते हैं।

Definition

जी-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर सिग्नलिंग वह प्रक्रिया है जिसके द्वारा एक सात-ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर, अपने लिगैंड को बांधने पर, एक हेटेरोट्राइमेरिक जी प्रोटीन के लिए ग्वानिन-न्यूक्लियोटाइड एक्सचेंज फैक्टर के रूप में कार्य करता है, जिससे जी-अल्फा सबयूनिट पर जीडीपी के लिए जीटीपी का आदान-प्रदान होता है और इस प्रकार डाउनस्ट्रीम प्रभावकों को सक्रिय करता है।

Scope

यह विषय सात-ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टरों की संरचना, हेटेरोट्राइमेरिक जी-प्रोटीन चक्र, मुख्य जी-प्रोटीन वर्ग और उनके प्रभावकों, और किनेज और अरेस्टिन के माध्यम से रिसेप्टर के असंवेदीकरण के तंत्र को शामिल करता है। इसे सिग्नल पारगमन तंत्र के भीतर एक जैव रासायनिक और आणविक विषय के रूप में माना जाता है।

Core questions

• कोशिका की सतह पर लिगैंड बंधन एक इंट्रासेलुलर जी प्रोटीन को कैसे सक्रिय करता है?
• विभिन्न जी-प्रोटीन वर्ग विभिन्न सेलुलर प्रतिक्रियाएं कैसे उत्पन्न करते हैं?
• जीपीसीआर (GPCR) सिग्नलिंग को कैसे बंद किया जाता है और रिसेप्टर को असंवेदीकृत किया जाता है?

Key concepts

• सात-ट्रांसमेम्ब्रेन (हेप्टाहेलिकल) वास्तुकला
• हेटेरोट्राइमेरिक जी प्रोटीन (अल्फा, बीटा, गामा)
• जीटीपी/जीडीपी चक्र
• प्रभावक (एडेनिलिल साइक्लेज, फॉस्फोलिपेज सी)
• जी-प्रोटीन उपवर्ग (जीएस, जीआई, जीक्यू)
• जीपीसीआर किनेज (जीआरके)
• अरेस्टिन और असंवेदीकरण

Mechanisms

लिगैंड बंधन सात-ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर की एक सक्रिय संरचना को स्थिर करता है, जो तब एक संबद्ध हेटेरोट्राइमेरिक जी प्रोटीन के अल्फा सबयूनिट पर जीडीपी के लिए जीटीपी के आदान-प्रदान को उत्प्रेरित करता है। जीटीपी-बाउंड अल्फा सबयूनिट बीटा-गामा डिमर से अलग हो जाता है, और दोनों मोइटी डाउनस्ट्रीम प्रभावकों को विनियमित करते हैं: उदाहरण के लिए, जीस (Gs) चक्रीय एएमपी (AMP) के स्तर को बदलने के लिए एडेनिलिल साइक्लेज को उत्तेजित करता है और जीआई (Gi) इसे रोकता है, जबकि जीक्यू (Gq) इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट और डायसिलग्लिसरॉल उत्पन्न करने के लिए फॉस्फोलिपेज सी को सक्रिय करता है। अल्फा सबयूनिट की आंतरिक जीटीपीएज (GTPase) गतिविधि जीटीपी को जीडीपी में हाइड्रोलाइज करती है, जिससे सिग्नल समाप्त हो जाता है और निष्क्रिय हेटेरोट्राइमर के पुनर्संयोजन की अनुमति मिलती है। निरंतर उत्तेजना जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर किनेज द्वारा रिसेप्टर फॉस्फोराइलेशन और अरेस्टिन की भर्ती की ओर ले जाती है, जो रिसेप्टर को जी प्रोटीन से अलग करते हैं और इसके आंतरिककरण को बढ़ावा देते हैं, जिससे असंवेदीकरण होता है।

Clinical relevance

जीपीसीआर (GPCRs) विपणन की गई दवाओं के एक बड़े हिस्से के लक्ष्य हैं क्योंकि वे इतने सारे शारीरिक संकेतों को मध्यस्थ करते हैं। यह प्रविष्टि संदर्भ स्तर पर उनके सिग्नलिंग तंत्र का वर्णन करती है और व्यक्तिगत नैदानिक या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

जीपीसीआर (GPCR) सिग्नलिंग की समझ नैदानिक अभ्यास दिशानिर्देशों के बजाय जैव रासायनिक, संरचनात्मक और औषधीय अनुसंधान और आधिकारिक समीक्षाओं और पाठ्यपुस्तकों पर आधारित है।

History

रॉडबेल द्वारा हार्मोन-उत्तेजित एडेनिलिल साइक्लेज का जैव रासायनिक विच्छेदन और गिलमैन द्वारा ट्रांसड्यूसिंग जी प्रोटीन की पहचान ने हेटेरोट्राइमेरिक जी प्रोटीन की केंद्रीय भूमिका स्थापित की, इस कार्य को नोबेल पुरस्कार से मान्यता मिली। लेफकोविट्ज़ और कोबिलका द्वारा एड्रीनर्जिक रिसेप्टरों के शुद्धिकरण और क्लोनिंग ने संरक्षित सात-ट्रांसमेम्ब्रेन वास्तुकला और बाद में रिसेप्टर सक्रियण का संरचनात्मक आधार प्रकट किया, और जीपीसीआर (GPCR) किनेज और अरेस्टिन के अध्ययन ने स्पष्ट किया कि रिसेप्टरों को कैसे असंवेदीकृत किया जाता है।

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Martin Rodbell
• Alfred G. Gilman
• Heidi Hamm

Seminal works

• pierce-2002
• oldham-2008
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

जीपीसीआर (GPCRs) को 'सात-ट्रांसमेम्ब्रेन' रिसेप्टर क्यों कहा जाता है?

उनकी एकल पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला प्लाज्मा झिल्ली को सात बार पार करती है, जिससे सात झिल्ली-विस्तारित हेलिक्स बनते हैं; यह साझा वास्तुकला परिवार को परिभाषित करती है और जी प्रोटीन को संलग्न करने के लिए आवश्यक बंधन पॉकेट और इंट्रासेलुलर सतहों का निर्माण करती है।

जी प्रोटीन वास्तव में क्या करता है?

यह एक आणविक स्विच के रूप में कार्य करता है: जब सक्रिय रिसेप्टर इसे जीटीपी से भरता है, तो यह सबयूनिट्स में विभाजित हो जाता है जो प्रभावक एंजाइमों और चैनलों को चालू या बंद करते हैं, और यह जीटीपी को वापस जीडीपी में हाइड्रोलाइज करके खुद को बंद कर लेता है।