कार्यात्मक चयनात्मकता और पक्षपातपूर्ण संकेतन

कार्यात्मक चयनात्मकता, या पक्षपातपूर्ण एगोनिज़्म, यह अवलोकन है कि एक ही रिसेप्टर पर कार्य करने वाले विभिन्न लिगेंड रिसेप्टर के कुछ डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग पाथवे को प्राथमिकता से सक्रिय कर सकते हैं, जबकि दूसरों को अपेक्षाकृत अछूता छोड़ सकते हैं। यह इस शास्त्रीय दृष्टिकोण को चुनौती देता है कि प्रभावकारिता एक लिगेंड को चिह्नित करने वाली एक एकल संख्या है, और इसके बजाय प्रभावकारिता को पाथवे-विशिष्ट के रूप में मानता है: एक लिगेंड एक प्रभावक (उदाहरण के लिए एक जी प्रोटीन) के प्रति एक मजबूत एगोनिस्ट हो सकता है और दूसरे (उदाहरण के लिए बीटा-अरेस्टिन) के प्रति कमजोर या तटस्थ हो सकता है।

Definition

कार्यात्मक चयनात्मकता (पक्षपातपूर्ण एगोनिज़्म) वह गुण है जिसके द्वारा एक ही रिसेप्टर पर विभिन्न लिगेंड रिसेप्टर के कई डाउनस्ट्रीम पाथवे के विभिन्न सापेक्ष सक्रियण का उत्पादन करते हैं, ताकि प्रभावकारिता को लिगेंड को चिह्नित करने वाले एकल मान के बजाय प्रति पाथवे वर्णित किया जाना चाहिए।

Scope

यह विषय पक्षपातपूर्ण एगोनिज़्म की अवधारणा, लिगेंड-स्थिर रिसेप्टर संरूपण में इसका आधार, पाथवे-विशिष्ट प्रभावकारिता का विचार, और एक संदर्भ लिगेंड के सापेक्ष पूर्वाग्रह को कैसे मापा जाता है, को शामिल करता है। यह फार्माकोडायनामिक्स के भीतर एक कार्यप्रणाली संदर्भ है और इसमें दवा के चयन या खुराक पर विचार नहीं किया गया है।

Core questions

• एक लिगेंड के लिए एक सिग्नलिंग पाथवे के प्रति 'पक्षपातपूर्ण' होने का क्या अर्थ है?
• पक्षपातपूर्ण एगोनिज़्म दवा क्रिया के शास्त्रीय एकल-प्रभावकारिता दृष्टिकोण को कैसे संशोधित करता है?
• कौन सा रिसेप्टर-स्तरीय तंत्र विभिन्न लिगेंड को विभिन्न पाथवे का पक्ष लेने की अनुमति देता है?
• सिग्नलिंग पूर्वाग्रह को कैसे मापा जाता है और लिगेंड के बीच तुलना की जाती है?

Key concepts

• पक्षपातपूर्ण एगोनिज़्म / कार्यात्मक चयनात्मकता
• पाथवे-विशिष्ट (बहुआयामी) प्रभावकारिता
• जी-प्रोटीन बनाम बीटा-अरेस्टिन सिग्नलिंग
• लिगेंड-स्थिर रिसेप्टर संरूपण
• पूर्वाग्रह का संदर्भ-लिगेंड सामान्यीकरण
• भ्रामक कारकों के रूप में सिस्टम और अवलोकन पूर्वाग्रह

Key theories

पाथवे-विशिष्ट (बहुआयामी) प्रभावकारिता

शास्त्रीय प्रभावकारिता अवधारणा को सामान्यीकृत करता है जिसमें प्रत्येक डाउनस्ट्रीम पाथवे को एक अलग प्रभावकारिता सौंपी जाती है जिसे एक रिसेप्टर संलग्न करता है, ताकि एक एकल लिगेंड एक प्रभावक के लिए एक मजबूत एगोनिस्ट और दूसरे के लिए कमजोर हो सके; पूर्वाग्रह को सिस्टम-निर्भर कारकों को हटाने के लिए एक संदर्भ लिगेंड के सापेक्ष व्यक्त किया जाता है।

लिगेंड-विशिष्ट रिसेप्टर संरूपण

यह मानता है कि रिसेप्टर्स संरूपणात्मक रूप से लचीले होते हैं और विभिन्न लिगेंड विशिष्ट सक्रिय अवस्थाओं को स्थिर करते हैं जिनमें विशेष ट्रांसड्यूसर से जुड़ने की अलग-अलग क्षमताएं होती हैं, जो पक्षपातपूर्ण सिग्नलिंग के लिए संरचनात्मक आधार प्रदान करती हैं।

Mechanisms

रिसेप्टर्स, विशेष रूप से जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स, संरूपणात्मक रूप से लचीले होते हैं और कई डाउनस्ट्रीम ट्रांसड्यूसर से जुड़ सकते हैं। एक पक्षपातपूर्ण लिगेंड सक्रिय संरूपणों के एक उपसमूह को स्थिर करता है जो इनमें से कुछ ट्रांसड्यूसर को दूसरों की तुलना में अधिक प्रभावी ढंग से संलग्न करते हैं, इसलिए पाथवे में सापेक्ष आउटपुट एक संतुलित (निष्पक्ष) संदर्भ लिगेंड द्वारा उत्पादित से भिन्न होता है। क्योंकि किसी भी पाथवे में पूर्ण प्रतिक्रिया कोशिका के ट्रांसड्यूसर और प्रवर्धन (सिस्टम पूर्वाग्रह) के पूरक पर और प्रतिक्रिया को कैसे मापा जाता है (अवलोकन पूर्वाग्रह) पर भी निर्भर करती है, वास्तविक लिगेंड पूर्वाग्रह केवल एक सामान्य संदर्भ के खिलाफ लिगेंड की तुलना करके और इन सिस्टम-निर्भर कारकों को रद्द करने वाले विश्लेषणों को लागू करके स्थापित किया जाता है। रिसेप्टर सक्रियण का संरूपणात्मक दृष्टिकोण संरचनात्मक तर्क प्रदान करता है: विशिष्ट लिगेंड-प्रेरित अवस्थाएं उनके युग्मन वरीयताओं में भिन्न होती हैं, जिससे प्रभावकारिता केवल लिगेंड के बजाय लिगेंड-रिसेप्टर-पाथवे संयोजन का एक गुण बन जाती है।

Clinical relevance

पक्षपातपूर्ण एगोनिज़्म यह समझने के तरीके के रूप में रुचि का विषय है कि एक ही रिसेप्टर पर दो एगोनिस्ट अलग-अलग कार्यात्मक प्रोफाइल क्यों उत्पन्न कर सकते हैं, और इसने लिगेंड को उनकी पाथवे वरीयताओं द्वारा चिह्नित करने के प्रयासों को प्रेरित किया है। यह प्रविष्टि इस बात पर संदर्भ सामग्री है कि पक्षपातपूर्ण संकेतन को कैसे परिभाषित, मापा और व्याख्या किया जाता है; यह व्यक्तिगत उपचार या खुराक के निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

यहां उपयोग किए गए पक्षपातपूर्ण एगोनिज़्म का ढांचा उन समीक्षाओं का अनुसरण करता है जो कार्यात्मक चयनात्मकता को शास्त्रीय मात्रात्मक फार्माकोलॉजी और रिसेप्टर नामकरण से संबंधित करती हैं, जिसमें IUPHAR-संरेखित उपचार शामिल हैं जो प्रभावकारिता को पाथवे-निर्भर मात्रा के रूप में मानते हैं।

History

प्रारंभिक रिपोर्टें कि एक ही रिसेप्टर पर विभिन्न एगोनिस्ट डाउनस्ट्रीम प्रतिक्रियाओं को अलग-अलग रैंक-ऑर्डर कर सकते हैं, 2000 के दशक में, शास्त्रीय मात्रात्मक फार्माकोलॉजी के संबंध में कार्यात्मक चयनात्मकता के औपचारिककरण का कारण बनीं। जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स पर काम, जिसमें विशिष्ट जी-प्रोटीन- और बीटा-अरेस्टिन-मध्यस्थता वाले आउटपुट की पहचान, और रिसेप्टर संरूपणात्मक जटिलता के संरचनात्मक अध्ययन शामिल हैं, ने पक्षपातपूर्ण एगोनिज़्म को रिसेप्टर सिद्धांत के एक मुख्यधारा के विस्तार के रूप में स्थापित किया।

Debates

सिग्नलिंग पूर्वाग्रह को कैसे मापा और रिपोर्ट किया जाना चाहिए?

स्पष्ट पूर्वाग्रह परख संवेदनशीलता और सेलुलर संदर्भ में अंतर से उत्पन्न हो सकता है, न कि स्वयं लिगेंड से, इसलिए पूर्वाग्रह के उपायों को एक संदर्भ लिगेंड के लिए सामान्यीकृत किया जाना चाहिए और वास्तविक लिगेंड पूर्वाग्रह को सिस्टम और अवलोकन पूर्वाग्रह से अलग करने के लिए सावधानी से व्याख्या की जानी चाहिए।

Key figures

• Terry Kenakin
• Robert J. Lefkowitz
• Brian K. Kobilka
• Richard B. Mailman
• Arthur Christopoulos

Seminal works

• urban-2007
• kenakin-2011
• smith-2018

Frequently asked questions

सरल शब्दों में पक्षपातपूर्ण एगोनिज़्म क्या है?

यह तब होता है जब एक ही रिसेप्टर से बंधने वाली दो दवाएं अलग-अलग डाउनस्ट्रीम संकेतों को अलग-अलग डिग्री तक चालू करती हैं, इसलिए एक एक पाथवे का पक्ष लेती है और दूसरी दूसरे का पक्ष लेती है, भले ही वे एक ही रिसेप्टर पर कार्य करती हों।

पक्षपातपूर्ण सिग्नलिंग प्रभावकारिता के विचार को क्यों जटिल बनाता है?

शास्त्रीय प्रभावकारिता एक लिगेंड को सक्रियण शक्ति के एक स्तर के रूप में मानती है। पक्षपातपूर्ण सिग्नलिंग से पता चलता है कि प्रभावकारिता पाथवे से पाथवे तक भिन्न हो सकती है, इसलिए एक लिगेंड को एक एकल प्रभावकारिता मान के बजाय पाथवे में इसकी प्रोफाइल द्वारा वर्णित किया जाना चाहिए।