Excrétion biliaire

L'excrétion biliaire est l'élimination des médicaments et de leurs métabolites par transport de l'hépatocyte vers la bile, puis vers l'intestin. Elle est médiatisée par des transporteurs d'efflux situés sur la membrane canaliculaire et tend à concerner les molécules plus grandes, plus polaires et conjuguées. Étant donné que la bile se déverse dans l'intestin, les composés excrétés peuvent être réabsorbés, établissant ainsi un recyclage entérohépatique.

Definition

L'excrétion biliaire est l'élimination d'un médicament de l'organisme par sécrétion médiatisée par un transporteur à travers la membrane canaliculaire de l'hépatocyte dans la bile, d'où il passe dans l'intestin et est soit éliminé dans les fèces, soit réabsorbé (recyclage entérohépatique).

Scope

Cette entrée aborde les transporteurs d'efflux canaliculaires qui sécrètent les médicaments dans la bile, les caractéristiques moléculaires et physicochimiques qui favorisent l'élimination biliaire par rapport à l'élimination rénale, ainsi que le phénomène de la circulation entérohépatique. Elle traite l'excrétion biliaire comme un processus pharmacocinétique à titre de référence ; il ne s'agit pas d'une directive clinique.

Core questions

• Quels transporteurs canaliculaires sécrètent les médicaments et les métabolites dans la bile ?
• Quelles propriétés moléculaires et physicochimiques favorisent l'excrétion biliaire par rapport à l'excrétion rénale ?
• Comment la recirculation entérohépatique prolonge-t-elle la durée de séjour d'un médicament dans l'organisme ?
• Comment la captation hépatique et l'efflux canaliculaire déterminent-ils ensemble le taux de clairance biliaire ?

Key concepts

• Transporteurs d'efflux canaliculaires
• P-glycoprotéine et BCRP
• Protéine 2 associée à la résistance multidrogue (MRP2)
• Métabolites conjugués
• Seuils de poids moléculaire et de polarité
• Circulation entérohépatique
• Clairance biliaire

Mechanisms

Après qu'un médicament est capté par l'hépatocyte et souvent conjugué, des pompes d'efflux dépendantes de l'ATP situées sur la membrane canaliculaire (faisant face à la bile) le transportent contre un gradient de concentration dans la bile. La P-glycoprotéine, la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et la protéine 2 associée à la résistance multidrogue (MRP2) sont les principaux exportateurs, avec une préférence de substrat déterminée par la taille, la charge et la conjugaison ; les composés plus grands et plus polaires ou conjugués tendent à privilégier la voie biliaire. La bile se draine dans l'intestin grêle, où une partie du médicament excrété est éliminée dans les fèces, tandis que le médicament conjugué peut être hydrolysé par les bactéries intestinales pour reformer le composé parent et être réabsorbé, retournant ainsi au foie. Cette circulation entérohépatique peut prolonger la durée de séjour dans l'organisme et produire des pics secondaires dans le profil de concentration-temps. La clairance biliaire globale reflète l'action combinée de la captation sinusoïdale et de l'efflux canaliculaire.

Clinical relevance

L'excrétion biliaire explique pourquoi certains médicaments sont principalement éliminés dans les fèces plutôt que dans l'urine, pourquoi les modifications génétiques ou pharmacologiques des transporteurs canaliculaires altèrent l'élimination, et pourquoi le recyclage entérohépatique peut prolonger l'effet d'un médicament. Ce sujet soutient l'interprétation des études de disposition et d'interactions médicamenteuses ; il décrit les mécanismes à titre de référence et ne constitue pas une base pour la posologie individuelle.

Evidence & guidelines

Les transporteurs d'efflux canaliculaires responsables de la sécrétion biliaire sont catalogués dans les revues de consensus de l'International Transporter Consortium, qui définissent également leur rôle dans le développement de médicaments. La coordination de la captation hépatique avec l'efflux canaliculaire est discutée dans des revues sur les transporteurs telles que celles de Niemi et collègues, et l'intégration de ces processus dans les concepts de clairance est couverte par les manuels de pharmacocinétique standard.

History

L'excrétion biliaire a longtemps été reconnue physiologiquement, mais sa base moléculaire a été clarifiée à partir des années 1990 avec le clonage des transporteurs canaliculaires de la famille ABC (ATP-binding cassette) tels que la P-glycoprotéine, MRP2 et BCRP. L'intégration de ces systèmes d'efflux avec les transporteurs de captation hépatique dans un cadre cohérent de disposition hépatobiliaire a suivi dans les années 2000 et est résumée dans les revues de l'International Transporter Consortium.

Key figures

• Kathleen Giacomini
• Dietrich Keppler
• Yuichi Sugiyama

Seminal works

• giacomini-2010
• niemi-2011
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Quels types de médicaments sont principalement excrétés dans la bile plutôt que dans l'urine ?

Les molécules plus grandes, plus polaires et conjuguées tendent à favoriser l'excrétion biliaire, car les transporteurs d'efflux canaliculaires qui sécrètent les médicaments dans la bile gèrent bien ces substrats, tandis que les petits composés hydrosolubles sont généralement éliminés par voie rénale.

Qu'est-ce que la circulation entérohépatique ?

C'est le recyclage d'un médicament qui est excrété dans la bile, acheminé vers l'intestin, puis réabsorbé dans le sang, ce qui peut prolonger la durée de séjour du médicament dans l'organisme et produire des pics de concentration secondaires.