Fenêtres thérapeutiques et concentrations cibles

Une fenêtre thérapeutique est l'intervalle d'exposition médicamenteuse suffisamment élevé pour être efficace, mais suffisamment bas pour maintenir le risque de toxicité à un niveau acceptable. À l'intérieur de cette fenêtre, une concentration cible (ou un indice d'exposition cible) est la valeur que la posologie vise à atteindre. Plus la fenêtre est étroite, plus une légère modification de la dose ou de la gestion du médicament par le patient peut faire basculer l'exposition d'un niveau sub-thérapeutique à un niveau toxique.

Definition

La fenêtre thérapeutique est l'intervalle d'exposition médicamenteuse délimité en dessous par la concentration minimale efficace et au-dessus par la concentration à laquelle le risque de toxicité inacceptable augmente ; la concentration cible est la valeur d'exposition à l'intérieur de cette fenêtre vers laquelle la posologie est orientée.

Scope

Ce sujet définit la fenêtre thérapeutique, la distingue de la notion connexe d'indice thérapeutique, et explique comment une concentration cible ou une métrique d'exposition est choisie et utilisée. Il aborde les raisons pour lesquelles la fenêtre est une bande probabiliste, dérivée de la population, plutôt qu'une limite nette, et quel indice d'exposition (concentration minimale, maximale, ou aire sous la courbe) prédit le mieux l'effet pour différents types de médicaments. Il s'agit d'un exposé de référence sur des concepts, et non d'un conseil sur les valeurs cibles pour un patient donné.

Core questions

• Qu'est-ce qui distingue la fenêtre thérapeutique de l'indice thérapeutique ?
• Quelle mesure d'exposition (pic, concentration minimale, ou aire sous la courbe) prédit le mieux l'effet pour un médicament donné ?
• Pourquoi un intervalle thérapeutique publié est-il une bande de population plutôt qu'un seuil individuel ?
• Comment une concentration cible est-elle traduite en une stratégie d'échantillonnage et d'interprétation ?

Key concepts

• Concentration minimale efficace
• Concentration minimale toxique
• Indice thérapeutique
• Intervalle de référence dérivé de la population
• Indices d'exposition : concentration minimale, pic et AUC
• Effet dépendant du temps versus effet dépendant de la concentration
• Atteinte probabiliste de la cible

Key theories

Cadre concentration-effet (concentration cible)

L'efficacité et la toxicité sont traitées comme des fonctions de la concentration ; ainsi, la définition d'une bande de concentration cible transforme le problème de la posologie en celui de l'atteinte et du maintien d'une exposition qui se situe dans la fenêtre prédite comme efficace et tolérée.

Mechanisms

L'efficacité et la toxicité augmentent toutes deux avec l'exposition, mais selon des courbes concentration-réponse différentes ; l'écart entre la concentration produisant un effet adéquat et la concentration entraînant une toxicité inacceptable définit la fenêtre. La caractéristique du profil d'exposition qui importe dépend de la pharmacodynamique du médicament : pour certains agents, le pic détermine l'effet, pour d'autres, c'est la concentration minimale (trough) ou l'aire cumulée sous la courbe concentration-temps. Les travaux de Craig sur les antibactériens illustrent comment l'indice d'exposition pertinent (par exemple, le rapport pic/CMI versus le temps au-dessus d'un seuil) est identifié à partir de la relation concentration-effet et devient ensuite la cible de la posologie. Étant donné que les courbes proviennent de populations, un intervalle publié est une bande de bénéfice moyen élevé et de risque moyen acceptable, et les patients individuels peuvent y répondre en dehors.

Clinical relevance

Savoir qu'un médicament a une fenêtre étroite et une concentration cible définie explique pourquoi de tels médicaments sont des candidats à la surveillance et à une individualisation posologique minutieuse. Cette entrée décrit comment les cibles sont conçues et quelle métrique d'exposition prédit l'effet ; elle est éducative et n'indique pas de valeurs cibles ou de recommandations posologiques pour un individu donné.

Evidence & guidelines

L'indice d'exposition qui prédit le mieux l'effet est spécifique à la classe de médicaments et est dérivé d'études concentration-effet, comme classiquement démontré pour les antibactériens (Craig, 1998) ; la logique sous-jacente de la concentration cible a été exposée par Holford et Sheiner (1981). La question de savoir si le ciblage d'une concentration améliore les résultats par rapport à une posologie fixe a été évaluée médicament par médicament plutôt qu'en général (Touw et al., 2005).

History

L'idée d'une bande d'exposition utile est née de la pharmacologie précoce de la relation dose-réponse et s'est affinée une fois que les concentrations ont pu être mesurées de manière routinière chez les patients. La synthèse de la modélisation PK-PD du début des années 1980 a formalisé la concentration cible, et la pharmacologie des maladies infectieuses dans les années 1990 a clarifié que différents médicaments sont mieux caractérisés par différents indices d'exposition plutôt que par une seule valeur de concentration minimale.

Debates

Un seul intervalle thérapeutique est-il adéquat, ou les cibles devraient-elles être spécifiques à l'indice ?

Un intervalle basé sur la concentration minimale peut ne pas saisir la caractéristique d'exposition qui détermine réellement l'effet ; pour de nombreux médicaments, le pic ou l'aire sous la courbe est plus prédictif, de sorte que réduire la fenêtre à un seul chiffre peut induire en erreur.

Key figures

• Nicholas Holford
• Lewis Sheiner
• William Craig
• Malcolm Rowland

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• craig-1998

Frequently asked questions

La fenêtre thérapeutique est-elle identique à l'indice thérapeutique ?

Elles sont liées mais distinctes : la fenêtre thérapeutique est l'intervalle d'exposition qui est à la fois efficace et toléré, tandis que l'indice thérapeutique est un rapport synthétique comparant l'exposition toxique à l'exposition efficace. Un médicament avec un indice faible a une fenêtre étroite.

Pourquoi un patient peut-il se situer dans l'intervalle thérapeutique et pourtant mal répondre ?

Les intervalles publiés sont dérivés de populations et représentent le bénéfice et le risque moyens ; les individus varient en sensibilité, de sorte qu'une concentration à l'intérieur de la bande ne garantit pas une réponse ou l'absence de toxicité pour une personne donnée.