Populations particulières et optimisation thérapeutique

Les populations particulières et l'optimisation thérapeutique constituent le domaine de la pharmacologie clinique qui s'intéresse à la manière dont la disposition et la réponse aux médicaments diffèrent chez les groupes dont la physiologie s'écarte de celle de l'adulte moyen — les enfants, les personnes âgées, les femmes enceintes et allaitantes, les personnes atteintes d'insuffisance rénale ou hépatique, et les personnes obèses — ainsi qu'aux principes utilisés pour adapter la thérapie en conséquence. Étant donné que l'étiquetage standard des médicaments est largement issu d'études menées chez des adultes jeunes et en bonne santé, ces populations sont souvent sous-représentées dans les essais, et les cliniciens doivent raisonner à partir de pharmacocinétiques et de pharmacodynamiques altérées plutôt qu'à partir de preuves directes.

Definition

L'étude de la manière dont les caractéristiques physiologiques qui définissent un sous-groupe de patients altèrent la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des médicaments, et des principes selon lesquels la sélection et l'exposition aux médicaments sont ajustées pour maintenir l'efficacité et la sécurité dans ce sous-groupe.

Scope

Ce domaine oriente le lecteur vers les thèmes physiologiques récurrents qui modifient la gestion des médicaments dans les populations particulières — les changements dans l'absorption, le volume de distribution, la liaison aux protéines, le métabolisme hépatique et la clairance rénale — et vers la base conceptuelle de l'individualisation de la thérapie. Il regroupe les entrées thématiques sur la pharmacologie pédiatrique, gériatrique, de la grossesse et de l'allaitement, de l'insuffisance organique et de l'obésité. Il s'agit d'un aperçu méthodologique et de référence qui ne fournit pas d'instructions de dosage ou de traitement.

Sub-topics

• Pharmacologie gériatrique
• Obésité et pharmacocinétique altérée
• Pharmacologie pédiatrique
• Pharmacologie pendant la grossesse et l'allaitement
• Adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale et hépatique

Core questions

• Comment l'âge, la grossesse, la fonction organique et la composition corporelle modifient-ils l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination d'un médicament ?
• Quand l'exposition dans une population particulière peut-elle être prédite à partir de la physiologie, et quand une étude directe est-elle requise ?
• Comment les marqueurs de substitution de la fonction organique (par exemple, le débit de filtration glomérulaire estimé) sont-ils utilisés pour anticiper une clairance altérée ?
• Pourquoi les populations particulières sont-elles sous-représentées dans les essais cliniques, et qu'est-ce que cela signifie pour la force des preuves ?

Key concepts

• Pharmacocinétique altérée tout au long de la vie
• Volume de distribution et composition corporelle
• Liaison aux protéines plasmatiques et concentration de médicament libre
• Voies de clairance hépatique et rénale
• Ontogenèse et sénescence des enzymes métabolisant les médicaments
• Extrapolation versus étude dédiée dans les populations particulières
• Suivi thérapeutique pharmacologique comme outil d'individualisation

Mechanisms

Le mécanisme récurrent à travers ces populations est qu'une différence physiologique modifie un ou plusieurs des processus régissant l'exposition aux médicaments — absorption, distribution, métabolisme et excrétion — et déplace ainsi la concentration atteinte au site d'action pour une dose donnée. Chez les enfants, les systèmes enzymatiques et la fonction rénale mûrissent avec le temps ; chez les personnes âgées, la masse maigre, la clairance rénale et la réserve homéostatique diminuent ; pendant la grossesse, le volume plasmatique, le débit cardiaque et l'activité des enzymes métaboliques changent ; en cas d'insuffisance organique, l'organe d'élimination lui-même est compromis ; et en cas d'obésité, les tissus adipeux et maigres étendus modifient le volume de distribution. Verbeeck décrit comment la dysfonction hépatique altère à la fois la capacité métabolique et la liaison aux protéines, tandis que Kearns et ses collègues décrivent comment les changements développementaux remodèlent la disposition des médicaments chez les nourrissons et les enfants. Rowland et Tozer fournissent le cadre pharmacocinétique unificateur qui relie ces changements physiologiques à l'exposition prédite.

Clinical relevance

Comprendre comment les populations particulières diffèrent pharmacologiquement sous-tend l'évaluation prudente des informations sur les médicaments, qui sont fréquemment extrapolées à partir d'études ayant exclu ces groupes. Ce domaine décrit le raisonnement derrière l'étiquetage et la surveillance spécifiques à la population et soutient une lecture critique des preuves ; il ne prescrit pas de doses et ne se substitue pas aux directives spécifiques à la population et au jugement clinique.

Epidemiology

Les enfants, les personnes âgées, les femmes enceintes et les personnes atteintes d'insuffisance organique ou d'obésité représentent ensemble une grande partie de l'utilisation des médicaments, pourtant, ils sont systématiquement sous-représentés dans les essais pivots qui établissent l'efficacité et la posologie. Ce manque de preuves est une caractéristique persistante du développement des médicaments et motive les initiatives réglementaires exigeant des études pédiatriques et sur les populations particulières.

History

La reconnaissance que les populations particulières métabolisent les médicaments différemment s'est développée au cours du XXe siècle, en partie stimulée par des désastres thérapeutiques chez les nouveau-nés qui ont révélé les dangers de traiter les enfants comme de petits adultes. La maturation de la pharmacocinétique clinique à partir des années 1970 a donné au domaine un langage quantitatif pour le volume de distribution, la clairance et la demi-vie, et des réformes réglementaires successives — y compris les exigences pour les études pédiatriques et sur l'insuffisance organique — ont progressivement formalisé l'étude de ces groupes.

Key figures

• Gregory Kearns
• Roger Verbeeck
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer

Seminal works

• kearns-2003
• verbeeck-2008
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Pourquoi les doses validées chez les adultes ne peuvent-elles pas être simplement adaptées à d'autres populations ?

Parce que les processus physiologiques qui déterminent l'exposition aux médicaments — distribution, métabolisme et élimination — diffèrent d'une population à l'autre de manières qui ne sont pas capturées par un facteur d'échelle unique, l'exposition doit donc être raisonnée à partir de la physiologie spécifique et, le cas échéant, d'études dédiées.

Qu'est-ce qui rend les preuves plus faibles dans les populations particulières ?

Ces groupes sont fréquemment exclus des essais cliniques pivots pour des raisons de sécurité ou pratiques, de sorte que la posologie les concernant repose souvent sur l'extrapolation pharmacocinétique et les données observationnelles plutôt que sur des preuves expérimentales directes.