Adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale et hépatique

L'adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale et hépatique concerne la manière dont les maladies des reins ou du foie — les principaux organes d'élimination des médicaments de l'organisme — modifient l'exposition aux médicaments et les principes utilisés pour adapter le traitement. Lorsqu'un organe d'élimination est compromis, les médicaments et les métabolites actifs qui en dépendent s'accumulent, augmentant le risque de toxicité à moins que l'exposition ne soit anticipée à partir d'une mesure de la fonction de l'organe. Ce sujet relie les marqueurs indirects tels que le débit de filtration glomérulaire estimé aux changements prévus de la clairance.

Definition

L'étude de la manière dont une fonction rénale ou hépatique altérée modifie la pharmacocinétique des médicaments et de leurs métabolites, et des principes — éclairés par des marqueurs de la fonction organique — utilisés pour ajuster l'exposition aux médicaments chez les patients affectés.

Scope

Cet article aborde la manière dont l'insuffisance rénale et hépatique modifie la clairance, la distribution et la liaison aux protéines des médicaments ; l'estimation de la fonction rénale utilisée pour anticiper une clairance rénale altérée ; le problème comparativement plus difficile de la prédiction de la clairance hépatique ; et les bases conceptuelles de l'adaptation posologique. Il s'agit d'un aperçu de référence de la pharmacologie sous-jacente et ne fournit pas de doses ni d'instructions d'adaptation posologique.

Core questions

• Comment l'insuffisance rénale modifie-t-elle la clairance des médicaments et des métabolites actifs éliminés par voie rénale ?
• Comment l'insuffisance hépatique modifie-t-elle le métabolisme des médicaments, la liaison aux protéines et l'extraction de premier passage ?
• Comment les marqueurs de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé, clairance de la créatinine) sont-ils utilisés pour anticiper une clairance altérée ?
• Pourquoi la clairance hépatique est-elle plus difficile à prédire à partir d'un marqueur de laboratoire unique que la clairance rénale ?

Key concepts

• Clairance rénale et fraction de médicament éliminée inchangée
• Accumulation de métabolites actifs en cas d'insuffisance rénale
• Débit de filtration glomérulaire estimé et clairance de la créatinine
• Clairance hépatique, rapport d'extraction et métabolisme de premier passage
• Liaison aux protéines et concentration de médicament libre en cas de maladie organique
• Classification de Child-Pugh de la dysfonction hépatique
• Dose de charge versus dose d'entretien en cas d'insuffisance

Mechanisms

Les reins et le foie éliminent la plupart des médicaments ; par conséquent, une maladie de l'un ou l'autre de ces organes tend à réduire l'élimination et à augmenter l'exposition. En cas d'insuffisance rénale, les médicaments et les métabolites actifs principalement éliminés par le rein s'accumulent proportionnellement à la perte de filtration ; l'ampleur de cette accumulation est anticipée à partir d'estimations de la fonction rénale telles que la clairance de la créatinine (Cockcroft et Gault) ou le débit de filtration glomérulaire estimé à partir de la créatinine standardisée (Levey et collègues). L'insuffisance hépatique est plus complexe : Verbeeck décrit comment la cirrhose réduit la masse fonctionnelle des hépatocytes et l'activité des enzymes métaboliques, altère le flux sanguin hépatique et l'extraction de premier passage, et diminue la synthèse des protéines plasmatiques, de sorte que la clairance métabolique, la biodisponibilité et le rapport médicament lié/libre peuvent tous changer simultanément et dans des directions compensatoires. Puisqu'aucune valeur de laboratoire unique ne résume la capacité hépatique de traitement des médicaments comme les estimations de filtration résument la clairance rénale, la prédiction de l'exposition en cas de maladie hépatique est intrinsèquement plus difficile. Rowland et Tozer fournissent les principes de clairance et de distribution qui relient ces changements organiques aux concentrations médicamenteuses attendues, y compris la distinction entre les doses de charge (déterminées par le volume de distribution) et les doses d'entretien (déterminées par la clairance).

Clinical relevance

Ce sujet sous-tend l'évaluation prudente de la manière dont l'insuffisance organique affecte les médicaments et la justification des recommandations d'adaptation posologique. Il décrit le raisonnement pharmacologique qui relie la fonction organique à l'exposition aux médicaments et soutient une lecture critique des preuves ; il ne fournit pas de doses, de règles d'adaptation posologique ou de conseils de traitement et ne se substitue pas aux directives cliniques actuelles.

Epidemiology

L'insuffisance rénale et hépatique est fréquente chez les patients hospitalisés et âgés, et les médicaments éliminés par l'organe affecté sont fréquemment impliqués dans des événements indésirables lorsque l'exposition n'est pas anticipée. Les agences réglementaires exigent des études pharmacocinétiques dédiées en cas d'insuffisance rénale et hépatique pour de nombreux nouveaux médicaments afin d'éclairer l'étiquetage.

History

L'étude quantitative de l'adaptation posologique en cas d'insuffisance organique a progressé à mesure que la pharmacocinétique clinique mûrissait. L'équation de Cockcroft-Gault (1976) a fourni une estimation simple au chevet du patient de la clairance de la créatinine, qui est devenue centrale pour l'adaptation posologique rénale, et des équations ultérieures issues de l'étude Modification of Diet in Renal Disease ont affiné l'estimation du débit de filtration glomérulaire à partir de la créatinine standardisée. L'adaptation posologique hépatique est restée plus empirique, s'appuyant sur des scores cliniques composites plutôt que sur une mesure directe de la capacité de métabolisation des médicaments.

Debates

Quelle estimation de la fonction rénale devrait guider l'adaptation posologique rénale ?

Les estimations au chevet du patient de la clairance de la créatinine et les estimations du débit de filtration glomérulaire basées sur des équations peuvent donner des valeurs différentes, et elles ont été dérivées à des fins différentes ; laquelle utiliser pour la posologie des médicaments, et comment gérer les extrêmes de taille corporelle, reste une question méthodologique active.

La clairance hépatique des médicaments peut-elle être prédite à partir de marqueurs de routine ?

Contrairement à la fonction rénale, il n'existe pas de marqueur unique de la capacité hépatique de métabolisation des médicaments ; les scores composites tels que Child-Pugh ne sont que faiblement corrélés à la clairance de médicaments spécifiques, de sorte que la prédiction de l'exposition en cas de maladie hépatique est incertaine.

Key figures

• Roger Verbeeck
• Andrew Levey
• Donald Cockcroft
• Henry Gault

Seminal works

• verbeeck-2008
• levey-2006
• cockcroft-gault-1976

Frequently asked questions

Pourquoi une maladie rénale ou hépatique modifie-t-elle la quantité de médicament nécessaire ?

Ces organes éliminent la plupart des médicaments ; ainsi, lorsque leur fonction diminue, les médicaments et les métabolites actifs sont éliminés plus lentement et s'accumulent ; l'exposition est anticipée à partir d'une mesure de la fonction organique afin que le traitement puisse être adapté pour éviter la toxicité.

Pourquoi l'adaptation posologique en cas de maladie hépatique est-elle plus difficile à prédire qu'en cas de maladie rénale ?

La fonction rénale peut être estimée à l'aide de marqueurs tels que la clairance de la créatinine ou le débit de filtration glomérulaire estimé, mais il n'existe pas de marqueur unique équivalent de la capacité hépatique de métabolisation des médicaments, et la maladie hépatique modifie simultanément le métabolisme, le flux sanguin et la liaison aux protéines.