Pharmacologie pédiatrique

La pharmacologie pédiatrique étudie la manière dont les nourrissons et les enfants métabolisent et réagissent aux médicaments à mesure que leurs organes arrivent à maturité. L'expression « les enfants ne sont pas des adultes en miniature » résume son idée centrale : l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination des médicaments évoluent continuellement de la période néonatale à l'adolescence, de sorte que l'exposition et l'effet ne peuvent être prédits en extrapolant simplement les données adultes en fonction du poids corporel. La pharmacologie développementale fournit le cadre conceptuel pour comprendre ces différences liées à l'âge.

Definition

La branche de la pharmacologie clinique qui s'intéresse à la maturation dépendante de l'âge de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination des médicaments chez les nourrissons et les enfants, et à la manière dont ces changements développementaux modifient l'exposition et la réponse aux médicaments.

Scope

Cette entrée couvre la physiologie développementale qui détermine la disposition des médicaments à travers les différentes tranches d'âge pédiatriques — nouveau-né, nourrisson, enfant et adolescent — incluant la maturation des enzymes métabolisant les médicaments et de la fonction rénale, les changements dans la composition corporelle et la liaison aux protéines, ainsi que les conséquences pour la prédiction de l'exposition aux médicaments. Il s'agit d'un aperçu de référence de la pharmacologie développementale et ne fournit pas d'instructions de dosage ou de traitement pédiatriques.

Core questions

• Comment les enzymes métabolisant les médicaments et la fonction rénale arrivent-elles à maturité de la naissance à l'adolescence ?
• Pourquoi la composition corporelle (eau, graisse et liaison aux protéines) à différents âges modifie-t-elle le volume de distribution d'un médicament ?
• Quand l'exposition pédiatrique peut-elle être extrapolée à partir des adultes, et quand des études pédiatriques dédiées sont-elles nécessaires ?
• Quel rôle joue le suivi thérapeutique pharmacologique lorsque la pharmacocinétique pédiatrique est très variable ?

Key concepts

• Pharmacologie développementale (ontogenèse de la gestion des médicaments)
• Classification des âges pédiatriques (nouveau-né, nourrisson, enfant, adolescent)
• Maturation du cytochrome P450 et d'autres enzymes
• Clairance rénale dépendante de l'âge
• Composition corporelle et volume de distribution
• Liaison aux protéines plasmatiques chez les nouveau-nés
• Suivi thérapeutique pharmacologique chez les nouveau-nés

Mechanisms

La disposition des médicaments chez les enfants est régie par des systèmes d'organes qui arrivent à maturité selon des calendriers distincts. Kearns et ses collaborateurs décrivent comment le pH gastrique, la vidange gastrique et le transport intestinal affectent l'absorption orale au début de la vie ; comment une proportion relativement plus importante d'eau corporelle et une liaison aux protéines plasmatiques plus faible augmentent le volume de distribution de nombreux médicaments chez les nouveau-nés ; comment les principales enzymes métabolisant les médicaments suivent des schémas ontogéniques caractéristiques, certaines voies étant immatures à la naissance et d'autres dépassant transitoirement l'activité adulte pendant l'enfance ; et comment la filtration glomérulaire et la fonction tubulaire augmentent fortement au cours des premières semaines à mois de vie. Étant donné que ces processus changent rapidement et varient entre les individus, l'exposition aux médicaments à marge thérapeutique étroite peut être difficile à prédire ; Touw et ses collaborateurs illustrent comment le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est utilisé pour individualiser l'exposition aux aminosides chez les nouveau-nés. Rowland et Tozer fournissent les principes pharmacocinétiques qui relient ces changements de maturation aux concentrations médicamenteuses attendues.

Clinical relevance

La pharmacologie développementale sous-tend la lecture critique des informations sur les médicaments pédiatriques, dont une grande partie est extrapolée à partir des adultes car les enfants sont sous-représentés dans les essais. Ce sujet décrit pourquoi des données et un suivi spécifiques à l'âge sont nécessaires et soutient l'évaluation des preuves ; il ne constitue pas une source de doses pédiatriques et ne remplace pas les directives cliniques pédiatriques.

Epidemiology

Historiquement, une grande partie des médicaments utilisés chez les enfants étaient prescrits hors AMM (autorisation de mise sur le marché) ou sans licence pour un usage pédiatrique, reflétant la rareté des études pédiatriques dédiées. Des programmes réglementaires exigeant ou incitant à la recherche pédiatrique ont depuis élargi la base de preuves, mais des lacunes subsistent, en particulier pour les nouveau-nés.

History

La pharmacologie pédiatrique moderne a été façonnée en partie par des tragédies du milieu du XXe siècle, notamment le « syndrome du bébé gris » dû au chloramphénicol, qui a démontré qu'un métabolisme immature pouvait transformer une dose appropriée pour un adulte en une dose toxique. Ces leçons ont conduit à la reconnaissance que la gestion des médicaments mûrit avec l'âge et, plus tard, à l'élaboration de cadres réglementaires visant à garantir que les médicaments utilisés chez les enfants soient étudiés chez les enfants.

Debates

Dans quelle mesure les données d'adultes et d'enfants plus âgés peuvent-elles être extrapolées aux jeunes enfants et aux nouveau-nés ?

L'extrapolation peut réduire le fardeau des essais pédiatriques, mais la maturation rapide et inégale des enzymes et de la fonction rénale — la plus prononcée chez les nouveau-nés — limite la confiance avec laquelle l'exposition chez l'adulte ou l'enfant plus âgé peut être supposée applicable, et l'équilibre approprié reste débattu.

Key figures

• Gregory Kearns
• J. Steven Leeder
• Daniel Touw

Seminal works

• kearns-2003
• touw-2009

Frequently asked questions

Pourquoi les enfants sont-ils décrits comme « non pas des adultes en miniature » en pharmacologie ?

Parce que les organes qui absorbent, métabolisent et éliminent les médicaments arrivent à maturité à des rythmes différents tout au long de l'enfance, les différences spécifiques à l'âge dans la gestion des médicaments ne peuvent être reproduites en ajustant simplement une dose adulte au poids corporel d'un enfant.

Pourquoi de nombreux médicaments utilisés chez les enfants sont-ils prescrits hors AMM ?

Les enfants ont été historiquement sous-représentés dans les essais cliniques, de sorte que pour de nombreux médicaments, il n'existait pas d'études pédiatriques dédiées ; les programmes réglementaires ont depuis cherché à accroître la recherche pédiatrique, bien que des lacunes persistent.