Antipsychotiques de deuxième génération (atypiques)

Les antipsychotiques de deuxième génération, ou atypiques, constituent la classe de médicaments plus récente introduite à partir de la réintroduction de la clozapine. Ils ont été définis pharmacologiquement par la combinaison d'un antagonisme des récepteurs dopaminergiques D2 avec un antagonisme relativement fort des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A, une approche associée à moins d'effets moteurs extrapyramidaux mais, pour de nombreux agents, à un risque plus élevé d'effets indésirables métaboliques.

Definition

Les antipsychotiques de deuxième génération (atypiques) sont des agents antipsychotiques caractérisés pharmacologiquement par un antagonisme combiné des récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT2A (ou, pour certains, un agonisme partiel des récepteurs D2), associés à un taux plus faible d'effets extrapyramidaux que les agents typiques.

Scope

Ce sujet aborde ce qui distingue les antipsychotiques atypiques : leur profil mixte de récepteurs sérotoninergiques-dopaminergiques, la justification de l'appellation 'atypique', le rôle de prototype de la clozapine, et le déplacement du fardeau des effets secondaires des effets moteurs vers les effets métaboliques. Il s'agit d'une description de référence et ne fournit pas de conseils de dosage ou de prescription.

Core questions

• Quelle caractéristique pharmacologique distingue les antipsychotiques atypiques des typiques ?
• Pourquoi la clozapine est-elle considérée comme le prototype de cette classe ?
• Comment le fardeau des effets secondaires se déplace-t-il des effets moteurs vers les effets métaboliques ?
• Les atypiques offrent-ils un avantage d'efficacité constant par rapport aux agents typiques ?

Key concepts

• Antagonisme combiné des récepteurs D2 et 5-HT2A
• La clozapine comme prototype
• Moindre risque extrapyramidal
• Fardeau des effets secondaires métaboliques
• Agonisme partiel des récepteurs D2 (par exemple, les agents de type aripiprazole)

Key theories

Définition de l'atypicité par le rapport sérotonine-dopamine

Meltzer et ses collègues ont proposé que les médicaments présentant un rapport élevé d'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 par rapport aux récepteurs dopaminergiques D2 constituent la sous-classe 'atypique', offrant un critère pharmacologique pour une distinction autrement clinique.

Mechanisms

Les antipsychotiques atypiques conservent un antagonisme des récepteurs dopaminergiques D2 mais y ajoutent un antagonisme substantiel des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A, et certains agissent comme des agonistes partiels des récepteurs D2 plutôt que comme des antagonistes complets. L'analyse de Meltzer a défini un rapport d'affinité sérotonine-dopamine élevé comme la caractéristique distinctive de cette sous-classe. Ce profil mixte est associé à une propension plus faible à provoquer des effets extrapyramidaux aux doses thérapeutiques, mais plusieurs agents présentent de fortes actions histaminergiques et métaboliques qui déplacent le fardeau principal des effets indésirables vers la prise de poids et les troubles métaboliques.

Clinical relevance

Les antipsychotiques atypiques sont largement utilisés pour les troubles psychotiques et certains troubles de l'humeur et sont appréciés pour leur moindre risque d'effets secondaires moteurs, bien que leurs effets métaboliques constituent un contrepoids important. La clozapine occupe une place distincte en tant qu'agent dont l'efficacité est prouvée dans les maladies résistantes au traitement. Cette entrée décrit la sous-classe à un niveau conceptuel et n'est pas un guide de prescription ou de décisions de traitement individuelles.

Evidence & guidelines

Des essais pragmatiques tels que CATIE et de vastes méta-analyses montrent que, à l'exception notable de la clozapine, les agents atypiques ne surpassent pas uniformément les médicaments typiques en termes d'efficacité et que leur avantage réside principalement dans un profil d'effets secondaires différent. Les revues sur les risques pour la santé physique soulignent le fardeau métabolique associé à plusieurs agents, un thème récurrent dans les directives actuelles.

History

La clozapine, retirée après des rapports d'agranulocytose et réintroduite plus tard sous surveillance, a démontré qu'un antipsychotique pouvait être efficace avec peu de risque extrapyramidal, ce qui a incité à la recherche d'agents 'atypiques' similaires. Le cadre sérotonine-dopamine de Meltzer a donné une justification pharmacologique à cette classe émergente, et une vague de médicaments de deuxième génération a suivi dans les années 1990 et 2000, plus tard tempérée par la reconnaissance de leurs effets métaboliques.

Debates

Les antipsychotiques atypiques justifient-ils leur statut de classe distincte et supérieure ?

De vastes essais et méta-analyses indiquent que les médicaments de deuxième génération sont hétérogènes et que, à l'exception de la clozapine, leur avantage d'efficacité par rapport aux agents typiques est faible, ce qui amène certains auteurs à remettre en question l'utilité clinique de la catégorie des atypiques.

Key figures

• Herbert Meltzer
• Jeffrey Lieberman
• Stefan Leucht
• Christoph Correll

Seminal works

• meltzer-1989
• lieberman-2005
• leucht-2009

Frequently asked questions

Qu'est-ce qui rend un antipsychotique 'atypique' ?

Les agents atypiques combinent un antagonisme des récepteurs dopaminergiques D2 avec un antagonisme relativement fort des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A (et dans certains cas un agonisme partiel des récepteurs D2) ; pharmacologiquement, cela est souvent résumé comme un rapport d'affinité sérotonine-dopamine élevé, associé à moins d'effets secondaires moteurs.

Pourquoi la clozapine est-elle considérée comme spéciale parmi les antipsychotiques atypiques ?

La clozapine est l'agent qui a montré une efficacité antipsychotique avec un très faible risque extrapyramidal et dont l'efficacité est prouvée dans les maladies résistantes au traitement, mais elle nécessite une surveillance en raison du risque d'agranulocytose.