Antagonisme et mécanismes du récepteur dopaminergique D2

L'antagonisme du récepteur dopaminergique D2 est l'action moléculaire commune qui définit les médicaments antipsychotiques. Le blocage de la signalisation au niveau de ce récepteur dans les voies dopaminergiques est lié à la réduction des symptômes psychotiques positifs, et le degré d'occupation des récepteurs D2 relie l'effet thérapeutique aux effets indésirables moteurs et endocriniens de cette classe de médicaments.

Definition

L'antagonisme du récepteur dopaminergique D2 est le blocage du sous-type D2 du récepteur de la dopamine, l'action pharmacologique commune aux médicaments antipsychotiques et le principal médiateur de leur effet sur les symptômes positifs de la psychose.

Scope

Ce sujet couvre le mécanisme central de l'action antipsychotique : le récepteur D2, les quatre voies dopaminergiques impliquées, la relation entre l'occupation des récepteurs D2 et l'effet clinique, ainsi que les modèles conceptuels qui relient la dopamine à la psychose. Il s'agit d'une référence mécanistique et ne fournit pas de directives de dosage ou de traitement.

Core questions

• Pourquoi le récepteur D2 est-il central à l'action antipsychotique ?
• Comment l'occupation des récepteurs D2 est-elle liée à l'effet thérapeutique et aux effets secondaires ?
• Quelles voies dopaminergiques sont affectées par le blocage des récepteurs D2 ?
• Comment les modèles dopaminergiques de la psychose expliquent-ils l'efficacité des antipsychotiques ?

Key concepts

• Récepteur dopaminergique D2
• Occupation des récepteurs D2 et fenêtre thérapeutique
• Voies mésolimbique, mésocorticale, nigrostriatale et tubéro-infundibulaire
• Corrélation affinité-puissance
• Hyperprolactinémie due au blocage tubéro-infundibulaire

Key theories

Hypothèse dopaminergique de la schizophrénie

Un excès ou une dérégulation de la transmission dopaminergique, en particulier dans les voies mésolimbiques, est proposé comme étant à l'origine des symptômes psychotiques positifs, avec des reconceptualisations ultérieures ajoutant une spécificité régionale telle que l'hyperactivité mésolimbique associée à l'hypoactivité préfrontale.

Modèle de la saillance aberrante

Kapur a proposé que la dopamine dérégulée attribue une saillance anormale aux stimuli internes et externes, et que le blocage des récepteurs D2 par les antipsychotiques atténue cette saillance aberrante, expliquant ainsi leur effet sur les délires et les hallucinations.

Mechanisms

Les médicaments antipsychotiques se lient au récepteur dopaminergique D2, un récepteur couplé aux protéines G, et réduisent la signalisation dopaminergique. La découverte classique de Seeman, selon laquelle la puissance clinique suit l'affinité pour les récepteurs D2, a établi ce récepteur comme la cible commune. Les conséquences cliniques dépendent de la voie dopaminergique majeure affectée parmi les quatre : le blocage dans la voie mésolimbique est lié à une réduction des symptômes positifs, dans la voie nigrostriatale à des effets moteurs extrapyramidaux, et dans la voie tubéro-infundibulaire à une élévation de la prolactine. Des travaux basés sur l'imagerie ont défini une fenêtre thérapeutique d'occupation des récepteurs D2, et des modèles conceptuels, de l'hypothèse dopaminergique au compte de saillance aberrante, relient cette pharmacologie des récepteurs à la phénoménologie de la psychose.

Clinical relevance

Comprendre l'antagonisme des récepteurs D2 explique pourquoi les antipsychotiques agissent sur les symptômes positifs et pourquoi ils produisent des effets moteurs et endocriniens caractéristiques, et cela sous-tend la manière dont les chercheurs raisonnent sur l'occupation et la tolérabilité. Cette entrée décrit le mécanisme à un niveau conceptuel et ne constitue pas une base pour le dosage ou les décisions de traitement individuelles.

Evidence & guidelines

La relation affinité-puissance et les concepts d'occupation proviennent d'études de liaison aux récepteurs et de neuroimagerie et sont résumés dans des revues pharmacologiques des récepteurs de la dopamine. Ces découvertes mécanistiques éclairent la compréhension de la classe des antipsychotiques plutôt que de constituer une directive clinique en soi.

History

Les travaux de Carlsson au milieu du XXe siècle ont identifié la dopamine comme un neurotransmetteur et ont lié les antipsychotiques au blocage dopaminergique. La démonstration par Seeman en 1976 de la corrélation affinité-puissance a cimenté le récepteur D2 comme la cible de la classe. Davis et ses collègues ont reconceptualisé l'hypothèse dopaminergique avec une spécificité régionale en 1991, et le cadre de la saillance aberrante de Kapur en 2003 a relié la pharmacologie des récepteurs à l'expérience subjective de la psychose.

Debates

La dérégulation dopaminergique est-elle une cause ou une voie finale commune de la psychose ?

Bien que le blocage des récepteurs D2 réduise de manière fiable les symptômes positifs, le débat se poursuit pour savoir si l'anomalie dopaminergique est primaire ou un point de convergence en aval façonné par des facteurs glutamatergiques et développementaux en amont, comme le soulignent les reconceptualisations ultérieures de l'hypothèse dopaminergique.

Key figures

• Philip Seeman
• Arvid Carlsson
• Shitij Kapur
• Kenneth Davis
• Jean-Martin Beaulieu

Seminal works

• seeman-1976
• davis-1991
• kapur-2003

Frequently asked questions

Pourquoi tous les antipsychotiques bloquent-ils les récepteurs dopaminergiques D2 ?

Le blocage des récepteurs D2 est l'action qui réduit de manière constante les symptômes positifs de la psychose ; l'étroite corrélation entre la puissance clinique d'un médicament et son affinité pour les récepteurs D2 est la preuve centrale que ce récepteur médie l'effet antipsychotique.

Pourquoi le blocage des récepteurs D2 provoque-t-il également des effets secondaires ?

Les récepteurs dopaminergiques D2 se trouvent sur plusieurs voies, de sorte que leur blocage affecte plus que le système mésolimbique : le blocage nigrostriatal produit des effets moteurs et le blocage tubéro-infundibulaire élève la prolactine.